Alussa uransa, ja ensimmäinen Tohtori Seuss kirjoja
valmistuttuaan Dartmouth College (B. A., 1925), Geisel teki jatko-opintoja Lincoln College, Oxford, ja Sorbonnessa. Tämän jälkeen hän alkoi työskennellä muun muassa Lifen, Vanity Fairin ja muiden julkaisujen parissa kuvittajana ja humoristina. Lisäksi hän löysi menestystä mainonnasta ja antoi kuvituksia useisiin kampanjoihin. Geisel tunnettiin erityisesti työstään Flit – hyönteiskarkotteen mainosten parissa., Osa hänen hahmoistaan esiintyi myöhemmin hänen lastensa teoksissa.
kun Geisel oli kuvittanut sarjan huumorikirjoja, hän päätti kirjoittaa lastenkirjan, jonka lähes 30 kustantajan kerrotaan hylänneen. Kun hänen mahdollisuus tavata ystävä, joka oli toimittaja Vanguard Press, ja ajatella, että näin sen Mulberry Street julkaistiin lopulta vuonna 1937. Teos keskittyy nuoreen poikaan, joka muuttaa tavallisen kävelynsä koulusta kotiin mielikuvitukselliseksi tarinaksi. Myöhemmin hän kuitenkin kertoo vain kävelleensä isänsä luo, joka paheksuu pojan mielikuvituksellista luonnetta., Geisel käyttää nimimerkillä Tohtori Seuss, aikoo julkaista romaaneja hänen sukunimi; Tohtori oli kieli poskessa viittaus hänen keskeneräiset tohtorin tutkinto. Hänen ensimmäinen aikuisille suunnattu kirjansa, seitsemän Lady Godivas (1939), menestyi kuitenkin huonosti, ja sen jälkeen hän keskittyi mieluummin lastenkirjoihin. Geiselin mukaan ” aikuiset ovat vanhentuneita lapsia, ja hitot heistä.”
julkaistuaan useita muita lastenelokuvia Geisel julkaisi Horton Hatches The Eggin vuonna 1940., Sen avulla hän esitteli kirjojensa määrittelyyn tulevat piirteet: ainutlaatuisen huumorin, leikkisän sanankäytön ja oudot hahmot. Se keskittyy norsuun, jota huijataan istumaan lomalle lähtevän linnun munan päälle. Erilaisista vastoinkäymisistä huolimatta Horton kieltäytyy lähtemästä: ”tarkoitin sitä, mitä sanoin, ja sanoin, mitä tarkoitin. Norsu on uskollinen sataprosenttisesti!”Lopulta hänet palkitaan, kun muna kuoriutuu, ja esiin nousee olento, jolla on linnun siivet ja norsun pää.