Abstract
Desmoplastic small round cell tumor (DSRCT) on harvinainen ja erittäin aggressiivinen mesenkymaalinen kasvain, joka kehittyy nuorten miesten aikuisten vatsaontelossa. Potilailla on tyypillisesti vatsa-sarkomatoosin oireita. Diagnoosi perustuu histologiseen analyysiin koepaloista, jotka tyypillisesti osoittavat pieniä pyöreitä sinisiä soluja pesissä, joita erottaa runsas desmoplastinen stroma., DSRCT liittyy ainutlaatuinen kromosomaalinen translokaatio t(11:22) (s. 13; k 12), joka liittyy EWSR1-ja WT1 geenit. Ennuste on erityisen huono; elossaoloajan mediaani vaihtelee 17-25 kuukauden välillä, mikä johtuu suurelta osin siitä, että suurin osa metastasoitunutta tautia sairastavista potilaista on esiintynyt. Hallinta DSRCT on edelleen haastava ja nykyisiä järjestelmiä ei ole merkittävää paranemisasteella käytöstä huolimatta aggressiivinen hoitoja, kuten polychemotherapy, debulking leikkaus ja koko vatsan säteily., Useita menetelmiä on arvioidaan parantaa selviytymistä: lisäksi kemoterapiaa ja kohdennettuja hoitoja standardin neoadjuvant pöytäkirjan loppuun kirurginen resektio kanssa HIPEC, leikkauksen jälkeinen IMRT, hoito maksan etäpesäkkeitä kanssa Yttrium mikropallo maksan embolisaatiota.
1. Johdanto
Desmoplastic small round cell tumor (DSRCT) on harvinainen ja erittäin aggressiivinen mesenkymaalinen kasvain, jonka Gerald ja Rosai kuvailivat ensimmäisen kerran omaksi identiteetikseen vuonna 1989 ; siitä lähtien kirjallisuudessa on raportoitu alle 200 tapausta.,
DSRCT kehittyy pääasiassa nuorilla ja nuorilla aikuisilla, joilla on vahva miesten hallitseva asema; Keski-ikä diagnoosissa on noin 22 vuotta ja vaihtelee 6-49 vuoden välillä, miesten ja naisten suhde on 4 : 1 . Kasvain kehittyy tyypillisesti vatsaonteloon, tunkeutumalla omentumiin useilla peritoneaalisilla implanteilla, joihin liittyy pallea, pernan hilum, suolilieve pieni ja suuri suoli, ja lantion vatsakalvo. Urut osallistuminen on epävakainen ja toissijainen, joilla on maksan ja keuhkojen kaksi yhteistä sivustoja metastasoineeseen tautiin kuin vatsakalvon., Ekstraperitoneaalisten elinten, kuten kivesten, munasarjojen ja pleuran, osallistumista on kuvattu kirjallisuudessa. Etäpesäke voi esiintyä myöhemmin .
Kuten muita intra-kasvaimia, potilailla voi olla oireeton pitkiä aikoja ja diagnoosi tehdään, kun kasvain taakka on suuri. Kliinisesti potilailla esiintyy vatsa-sarkomatoosin oireita, kuten askites, vatsakipu ja/tai turvotus, ummetus tai suolitukos, oksentelu ja laihtuminen.,
vatsan kuvantaminen ultraäänitutkimuksella, tietokonetomografiakuvauksella tai magneettikuvauksella paljastaa useita peritoneaalimassoja (millimetrin kokoisista kyhmyistä sulaviin levyihin ja kymmenistä satoihin kyhmyihin jopa 20 cm tai enemmän). Täydellisen lavastuksen yhteydessä käytetään tyypillisesti viskeraalisen metastaasin (maksan ja/tai keuhkojen) etsintää CT-kuvauksella.
2. Diagnoosi ja lavastus
diagnoosi perustuu koepalojen histologiseen analyysiin, jossa tyypillisesti esiintyy pieniä pyöreitä sinisoluja pesissä, joita erottaa runsas desmoplastinen strooma., Valomikroskopian avulla kasvainsoluissa on immunohistokemiallista reaktiivisuutta epiteelin (keratiini, epiteelikalvon antigeeni), neuraalisen (neuronispesifinen enolaasi) ja lihas (desmin) merkkiaineiden suhteen . DSRCT liittyy ainutlaatuinen kromosomaalinen translokaatio t(11:22) (s. 13; k 12), joka liittyy EWSR1-ja WT1 geenit . Translokaation seurauksena fuusio 2 geenejä, joiden ilmentyminen on onkogeeninen kimeerinen EWSR1-WT1 proteiini, joka toimii transkription säädin, joka muuttaa geenien ilmentyminen, ja lopulta mahdollistaa kasvaimen kasvua.,
DSRCT kuuluu lapsuusiän pienten pyöreäsolukasvainten suurperheeseen yhdessä PNET: n (Ewing sarkooma), alveolaarisen ja alkion rabdomyosarkooman, huonosti erilaistuneen nivelkalvon sarkooman ja rabdoidikasvainten kanssa.
tautivaiheen ja-vaiheen Luokitukset ovat olennaisia potilaan hoidon kannalta ja mahdollistavat erilaisten hoitostrategioiden vertailun. DSRCT: lle ei kuitenkaan tällä hetkellä ole validoitua lavastusjärjestelmää, ja UICC: n sarkooman lavastuksen käyttäminen johtaisi siihen, että lähes kaikki potilaat luokiteltaisiin vaiheen IV sairaiksi., Aggressiivisesta multimodaalihoidosta huolimatta elossaoloajan mediaani vaihtelee 17 kuukaudesta 25 kuukauteen, ja alle 20% potilaista saavutti 5 vuoden elossaoloajan.
peritoneaalisen karsinomatoosin luokittelemiseksi on ehdotettu useita lavastusjärjestelmiä. Tällainen luokitus on välttämätön potilaiden luokittelemiseksi ja erilaisten hoitostrategioiden ehdottamiseksi ja vertailemiseksi. Tällä hetkellä käytössä oleva staging-järjestelmä on Peritoneal Cancer Index (PCI), joka kuvaa 4 vaihetta . Kuvassa 1 esitetään PCI.,
Äskettäin, tutkijat MD Anderson Cancer Center ehdotti uuden lavastus järjestelmä, joka perustuu PCI-ja läsnäolo maksassa etäpesäkkeitä ja ylimääräistä vatsan etäpesäkkeitä . Taulukossa 1 esitetään tämä lavastusjärjestelmä.,r>
Although promising this staging system needs to be validated in larger cohorts and in other institutions.,
3. Molekyylibiologia
dsrct: stä löytyvään ainutlaatuiseen translokaatioon liittyy EWSR1-ja WT1-geenejä. EWSR1 koodaa EWS-proteiinia, joka on jäsenenä FET perhe-RNA: ta sitovia proteiineja, kun taas WT1 koodaa sinkki-sormen transkriptio tekijä. DSRCT: stä löytynyt t(11; 22) johtaa EWSR1: N 5-9 ensimmäisen eksonin ja WT1: n 3 viimeisen eksonin fuusioon . Fuusiotuote on 59 kDa: n proteiini, joka sisältää EWS: n n-terminaalisen osan, jolla on vahvat transaktivointiominaisuudet, ja WT1: n kolme viimeistä sinkkisormien domeenia, jotka toimivat ja sitovina domeeneina., EWSR1-WT1-kimeerinen proteiini toimii siis onkogeenisenä transkriptiotekijänä, mistä on osoituksena sen kyky muuttaa nih3t3-soluja . Useita EWSR1-WT1 Chimeran transcriptionaalisia tavoitteita on tunnistettu, kuten Trombosyyttiperäinen kasvutekijä A (Pdgfa), IL2-reseptori β, myeloidinen Leukemiatekijä 1 (MLF1) tai insuliinin kaltainen kasvutekijä 1-reseptori (IGF1-R); niiden tarkka vaikutus transformaatioon ja niiden potentiaali terapeuttisena kohteena ovat kuitenkin edelleen huonosti selvillä.
4., DSRCT
– potilaiden hoito DSRCT: n terapeuttisella hoidolla on edelleen haastavaa ja teholtaan heikkoa huolimatta aggressiivisten hoitojen, kuten polykemoterapian, poistoleikkauksen ja koko vatsan säteilyn yhdistelmästä.
aggressiivinen kirurginen poisto on hoitostrategian tukipilari. Poistoleikkaus on määritelty lopulliseksi poistoksi vähintään 90% kasvaintaakasta. Kahdessa retrospektiivisessä prognostisten tekijöiden tutkimuksessa 32 potilaalla ja 66 potilaalla, joilla oli DSRCT, todettiin, että bruttokasvainten resektio oli erittäin merkittävä pitkän kokonaiselinajan ennustaja ., Lal ym. raportoitiin, että 3 vuoden elossaoloaika oli 58% potilailla, joita hoidettiin debulking-hoidolla, kun taas ei eloonjääneitä yli 3-vuotiailla potilailla ei ollut ().
DSRCT: n tiedetään olevan ainakin jonkin verran kemoserkkä ja radioserkkä kasvain. Kushner et al raportoi vuonna 1996 solunsalpaajahoidon tehoa arvioineen pääsarjan. . Kaksitoista potilasta hoidettiin P6 protokolla: 7 kursseja kemoterapiaa syklofosfamidiin (4200 mg/m2), doksorubisiiniin (75 mg/m2) ja vinkristiinin (HD-CAV) vuorottelevat ifosfamidi (9-12 mg/m2) ja etoposidi (500-1000 mg/m2)., Kaikki kasvaimet vastasivat HD-CAV: hen, mutta patologista täydellistä vastetta ei ollut. Kaksi potilasta kuoli kemoterapian jälkeen (1 Budd-Chiarin oireyhtymä ja 1 infektiokomplikaatio). Tämän induktiohoidon jälkeen kasvaimen resektiota yritettiin; paikallinen sädehoito ja myeloablatiivinen hoito, johon kuului tiotepa (900 mg/m2) ja karboplatiini (1500 mg/m2) kantasolupelastuksella, annettiin 5 potilaalle ja 4 potilaalle. Elossaoloajan mediaani oli 19 kuukautta kaikilla potilailla ja 22 kuukautta niillä 7: llä, jotka saavuttivat täydellisen vasteen kemoterapialle., Meneillään olevassa NCI-tutkimuksessa arvioidaan irinotekaanin, temotsolomidin ja bevasitsumabin lisäämistä P6-protokollaan. Ei myöskään ole selvää, ovatko tällaiset suuret kemoterapia-annokset yhtään hyödyllisempiä kuin Ewingin sarkooman ja vastaavien pienten pyöreiden solujen kasvainten tavanomaiset kemoterapia-annokset. Koska huono selviytyminen huolimatta nämä high solunsalpaaja-annoksia, aikuisväestön me yleensä käyttää pienempiä annoksia kuin ne on kuvattu Kushner paperia.,
kun tällaiset aggressiiviset strategiat eivät ole mahdollisia, kirjallisuudessa on useita tapausraportteja, joissa kuvataan vähäistä aktiivisuutta antrasykliinipohjaisen hoidon, trabektediinin tai temsirolimuusin kanssa .
taulukossa 2 esitetään hoitojen teho relapsien yhteydessä.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Several authors have advocated the use of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) following optimal debulking in patients with DSRCT., Useimmat potilaat DSRCT läsnä kymmeniä tai satoja kyhmyjä vatsakalvon ja kirurginen poisto varmistaa ei mikroskooppisen jäämiä on lähes mahdotonta saavuttaa. Tehoa HIPEC on perustettu jo vuonna vatsakalvon carcinomatosis toissijainen munasarjojen syöpä, pitkittää selviytymisen kustannuksella lisääntynyt myrkyllisyys. Vuonna DSRCT, HIPEC on annettu lämmitetty sisplatiinin annoksella 100-150 mg/m2. Joidenkin tapausten jälkeen Hayes-Jordan ym. julkaistu vuonna 2010 vain yksi sarja DSRCT käsitelty HIPEC . Retrospektiivinen tarkastelu tehtiin 24 DSRCT-potilaalla., Hoidon mukaan määriteltiin kolme alaryhmää, joita verrattiin: 9 potilasta ei saanut leikkausta ja heitä hoidettiin kemoterapialla ja / tai sädehoidolla (ryhmä 1), 7 potilasta sai puruleikkauksen (ryhmä 2) ja 8 potilasta sai sytoreduktiivista leikkausta ja HIPECIÄ (ryhmä 3). Kaikki potilaat saivat Neo-adjuvanttista kemoterapiaa ja osa vatsansäteilyä, kantasolusiirtoa ja / tai immunoterapiaa. Aguilera-raportissa annettiin postoperatiivista kemoterapiaa, jossa temotsolomidia ja irinotekaania annettiin 12 sykliä ., 3-vuoden pysyvyys potilailla, joille tehtiin sytoreduktiivisen leikkaus, jossa HIPEC oli 71%, ei tilastollisesti eroa verrattuna 62% 3 vuoden eloonjääminen potilailla, jotka saivat leikkausta yksin. Tekijät selittävät tilastollisen merkityksen puutetta otoksen rajallisella koolla. Päinvastoin, leikkauksen kanssa tai ilman HIPEC selvästi parantaa eloonjäämisen verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin lääkehoidolla yksin (26% 3-vuotta survival)., Kaksi tärkeää viestiä, jotka ovat tuonut by artikkeli: ensimmäinen, HIPEC tuntuu turvallisemmalta teknisesti lapsia (eikä aikuisia); toiseksi, läsnäolo maksan etäpesäke ei ole itsenäinen halventava ennustava tekijä, mutta tauti ulkopuolella vatsa on. Parhaillaan on käynnissä prospektiivinen vaiheen II tutkimus, jonka avulla voidaan paremmin määritellä syoreduktiiviseen leikkaukseen lisätyn HIPECIN hyöty DSRCT: ssä. Kaiken kaikkiaan HIPEC-valmisteen käyttöä DSRCT-potilailla tukevat tiedot ovat vähäisiä, eikä tätä tekniikkaa suositella DSRCT-potilaiden hoitoon kliinisten tutkimusten ulkopuolella.,
koko abdominopelvic (WAP) – sädehoitoa on ehdotettu myös (täydellisen) leikkauksen lisänä paikallisen kontrollin parantamiseksi. Tämä perustuu Memorial Sloan Kettering Cancer Centerin tutkijoiden raporttiin, jossa tutkittiin WAP: tä DSRCT-potilailla. Tässä tutkimuksessa potilaat saivat induktiokemoterapiaa P6-hoito-ohjelmalla 7 syklin ajan., Kemoterapian jälkeen ja maksimaalinen kirurginen debulking, 21 potilasta sai ulkoinen palkki sädehoidon koko vatsan ja lantion-annos on 30 Gy plus säteilyn vauhtia jäljellä kasvain sivustoja potilaille, joilla brutto jäljellä oleva sairaus. WAP: hen liittyi merkittävää maha-suolikanavan ja hematologista toksisuutta (joillakin potilailla se vaati punasolusiirtoa ja GCSF-tukea). Pitkäaikaiseen toksisuuteen kuuluivat ohutsuolen tukos (7/21 potilasta) ja virtsanjohtimen ahtauma (2/21 potilasta)., Lisäksi useimmat potilaat uusiutunut (16, 21, 76%) ja lopulta kuoli sairauden, kun yksi potilas kuoli akuutti leukemia, kun taas täydellinen hoitovaste. Kaikki 16 repsahdusta näkyivät säteilykentällä. Kaiken kaikkiaan vain 2 potilasta (10%) oli elossa ja taudista vapaa viimeisessä seurannassa, tiedot, jotka eivät näytä poikkeavan muista kirjallisuuden tapaussarjoista.
viime aikoina, Pinnix et al. raportoitu sarjan 8 potilasta, joita hoidettiin koko abdominopelvic Intensiteetti-Moduloitu sädehoitoa (IMRT), kun neoadjuvant kemoterapiaa ja debulking leikkaus (ja HIPEC 7 potilasta) ., He päättelevät, että postoperatiivinen IMRT on mahdollinen ja hyvin siedetty aggressiivisen leikkauksen jälkeen, jossa ei ole asteen 4 ruoansulatusoireita, punasolusiirtoja vain 2 potilaalla ja asteen 4 sytopeniaa vain 1 potilaalla. Muuta sytopeniaa ei havaittu. Näistä 8 potilaasta vain 1 ei uusiutunut 20 kuukauden seurannan jälkeen. Näiden raporttien perusteella WAP-sädehoito (WAP-RT) vaikuttaa mahdolliselta DSRCT-potilailla, mutta siihen liittyy merkittävää toksisuutta ja vähäistä tehoa. Jälleen, ilman eloonjäämissignaalia tutkimuksissa tähän mennessä, on vaikea suositella tätä modaliteettia kliinisen tutkimuksen ulkopuolella.,
äskettäin Subbiah et al. raportoitu tapaus, jossa nuori potilas, jolla oli solunsalpaajahoidolle resistentin DSRCT: n maksametastaasi, hoidettiin onnistuneesti yttrium-mikropalloilla, jotka annettiin maksavaltimon embolisaatiolla ja joilla oli selvä metabolinen vaste PET-CT: ssä . Kun otetaan huomioon peritoneaalitaudin löydös useimmilla potilailla, näyttää siltä, että maksavaltimoinfuusiohoidolla on hyvin rajallinen paikka DSRCT: n hoidossa.
5., Päätelmä
harvinaisuudestaan huolimatta DSRCT: ssä on testattu useita uusia menetelmiä tämän erityisen vaikean, lapsiin vaikuttavan kasvaimen hoidossa ilman näyttöä kliinisestä hyödyllisyydestä. Ewing-sarkoomapohjaisen polykemoterapian ja debulkkausleikkauksen yhdistelmä edustaa hoidon standardia alkuvuodesta 2012. Ei ole yllättävää, niille potilaille, joilla on onnistuneen kirurginen debulking ja reagoiva taudin solunsalpaajahoito ilmeisesti paras tulos verrattuna ryhmien potilaat, jotka eivät saavuta sekä suotuisia tuloksia., Uusien tekniikoiden, kuten HIPECIN tai IMRT: n, vaikutus on määriteltävä selkeästi, mieluiten prospektiivisten satunnaistettujen kliinisten tutkimusten yhteydessä, koska tähän mennessä saadut retrospektiiviset tiedot eivät anna mitään käsitystä positiivisesta eloonjäämissignaalista. DSRCT: n koko genomin sekvensointi on käynnissä mutaatioiden, yhden nukleotidipolymorfismin tai näihin kasvaimiin liittyvien kappalemuutosten tunnistamiseksi patogeneesin ja avoimen lääketieteellisen terapeuttisen mahdollisuuden tutkimiseksi.