Viime kuussa minut kutsuttiin puhumaan Keskukset Mendelin Genomiikka (CMG) Analysointi ja Menetelmien Kehittäminen kokous ”population-based estimation of penetrance harvinainen tauti”. Tässä on blogikirjoitus versio minun talk.
mitä penetrance on ja miksi me välitämme?
Penetrance on todennäköisyys sairastua tiettyyn genotyyppiin kuuluvaan tautiin., Voidaan puhua ikä-riippuvainen penetrance, joten prosenttiosuus ihmisiä, joilla on genotyyppi sairastua tautiin iän 40, iän 50, ja niin edelleen; en yleensä puhu kannalta elinikäinen riski, eli todennäköisyys että et koskaan kehittää tauti, ennen kuin kuolet. Luontaista tässä on, että aikuisiän sairauksien kohdalla elinikäinen riski ei voi koskaan olla aivan 100%, koska voit aina kuolla johonkin muuhun ensin.
Penetrance on erittäin tärkeä henkilöille, joille tehdään ennakoivaa geenitestiä — monen ensimmäinen kysymys kuuluu: ”tarkoittaako tämä, että saan taudin varmasti?”., Silti on usein hyvin vaikea saada tarkkaa arviota läpiviennistä.
perinteiset menetelmät penetranssin arvioimiseksi
ihanteellisessa maailmassa oikea tapa arvioida penetranssia olisi selvittää syntymästä lähtien suuri joukko ihmisiä, joilla on tietty genotyyppi, seurata heitä, kunnes kaikki ovat kuolleet johonkin tai muuhun, ja kysyä, kuinka moni on koskaan sairastunut ennen kuolemaansa. Koska genotyyppiteknologia keksittiin alle yksi ihmisen elinikä sitten, tätä ei ole koskaan tehty minkään sairauden vuoksi.
sen sijaan tutkijat käyttävät usein perhepohjaisia menetelmiä penetranssin arvioimiseksi., Tyypillinen tutkimus tarkastelisi kaikkia, joilla on havaittu tietty genotyyppi, ja kysyisi, kuinka monella on diaasi tai kuinka monella on sairaus tiettyyn ikään mennessä. Perhepohjaiset menetelmät kärsivät laajalle levinneestä todennusharhasta ., varmistettu perusteella esittelee sairaus
esimerkkinä tämä viimeinen kohta, geneettisen prioni tauti, vain 23% at-risk ihmiset valitse ennustava geneettinen testaus , ja sukutaulu tiedot, että minulla oli pääsy, tiesimme genotyypit vain 22 prosenttia riskiryhmään yksilöitä .,
Kaikki edellä luetellut tekijät toimivat samaan suuntaan, taipumus puhaltaa, yksi on arvio penetrance.
tutkijat ovat olleet tietoisia näistä ongelmista jo pitkään ja ehdottaneet joitakin ratkaisuja. Yhtenä esimerkkinä, kin-kohortti menetelmässä selvitettäessä terveiden yksilöiden satunnaisesti populaatiosta, genotyypin niitä, kun perheen historia, ja vertaamalla selviytyminen käyrät heidän ensimmäisen asteen sukulaisia., Tämä on erittäin fiksu ratkaisu, mutta se vetoaa pysty selvittämään riittävän suuri määrä ihmisiä, joilla on sairauksia aiheuttavia genotyyppi ilman varmistua siitä, taudin esiintyminen. Niin se toimi BRCA1 ja BRCA2 muunnelmia American Ashkenazi Juutalaisia , mutta monet harvinaisempia perinnöllisiä sairauksia, se on epäkäytännöllinen, koska sinun täytyy rekrytoida kymmeniä tai satoja tuhansia ihmisiä löytämään edes yksi henkilö, jonka genotyyppi kiinnostusta.,
väestö perustuvat menetelmät
– kaikki syistä edellä kuvattu, se on erittäin hyödyllinen ovat ortogonaaliset, väestö-perustuvat menetelmät, sillä kyselemässä penetrance. Ensimmäinen keskeinen oivallus tässä on, että täysin Läpitunkeva geneettinen muunnos ei saisi olla väestössä yleisempi kuin sen aiheuttama sairaus. Tämän logiikan soveltaminen käytännössä tarkoittaa sitä, että tarvitaan hyviä arvioita alleelien taajuudesta jopa melko harvinaisille varianteille, ja sitä on ollut vaikea tulla viime aikoihin asti. 60 706 ihmisen eksomien geneettisen vaihtelun tietokanta ExAC tarjoaa uusia mahdollisuuksia ., Monet ihmiset ExAC todettiin tapauksia tai valvontaa eri yleisiä, monimutkaisia sairauksia, mutta mitään ei ole varmistettu Mendelin tauti, joten ExAC on hyvä vertailutietokanta tutkia useimmat geneettiset sairaudet.
toimittamalla alleelitaajuustietoja koko väestössä ExAC, kuten aikaisemmat vertailutietokannat kuten ESP, on tehnyt selväksi , että kliinisellä genetiikalla on suuri ongelma: monet muunnokset, joiden on raportoitu aiheuttavan geneettisiä sairauksia, eivät todellisuudessa aiheuta geneettisiä sairauksia tai ainakaan suurimman osan ajasta.,
kaksi tietokantaa — hgmd ja ClinVar — keräävät kirjallisuudesta ja kliinisistä laboratorioista väitteitä, joiden mukaan tietty geneettinen muunnos aiheuttaa tietyn geneettisen sairauden. Lopultakin näissä tietokannoissa oli yli 100 000 ainutlaatuista reportedyn tautia aiheuttavaa geenivarianttia. Exacin keskivertoihmisellä niitä on 54 . Keskivertoihmisellä ei selvästikään ole 54 geneettistä sairautta., Suuri osa tästä ylimäärästä johtuu tietenkin pienestä määrästä villisti tiheästi esiintyviä variantteja, jotka eivät selvästikään aiheuta mitään geneettistä sairautta, ja suuri osa siitä voi olla tiettävästi resessiivisiä variantteja, joita esiintyy Eksakissa heterotsygoottisessa tilassa. Mutta vaikka vain tarkastelisimme variantteja vallitsevissa tautigeeneissä alleelitaajuudella <1%, näemme silti 0,89 tiettävästi patogeenisiä variantteja per henkilö , eikä ole selvää, että ~90%: lla ihmisistä on hallitseva geneettinen sairaus., Alleelien taajuusspektrin poikki on paljon tiettävästi patogeenisiä variantteja, jotka eivät ole niin patogeenisiä. Kun Anne O ’ donnell ja katsoin kuulemma patogeenisten variantteja korkein alleeli taajuudet Tarkalleen, ja kysyi, miten he olivat onnistuneet olevan väärin luokitellun kuten patogeenisten, huomasimme, että suurimman osan ajasta ongelma jäljittää paperi kirjallisuudessa, joka oli tehnyt reklamaation patogeenisuuden perusteella riittävästi todisteita.
yllä: kuvat 3C ja 3D alk ., Alleelien taajuusspektrissä ja sekä dominoivissa että resessiivisissä tautigeeneissä on paljon tiettävästi eksac: ssa esiintyviä patogeenisiä variantteja. Korkean (>1%) esiintymistiheyden kerrotaan aiheuttavan patogeenisiä variantteja, jotkut ovat aidosti patogeenisiä, jotkut ovat aidosti piirteeseen liittyviä, mutta ominaisuus on hyvänlaatuinen, ja jotkut ovat tietokannoissa tapahtuneita merkintävirheitä-mutta suurin osa perustuu kirjallisuuteen riittämättömällä todistusaineistolla.,
– Alleelia taajuus tietoja Tarkalleen on nyt käytössä yli 200 geneettisiä variantteja, on luokiteltava patogeenisten hyvänlaatuisia, todennäköisesti hyvänlaatuinen, tai epävarma merkitys . Tällaiset uudelleenluokittelut aiheuttavat joskus takaiskun alkuperäisiltä tekijöiltä, jotka ehdottivat, että muunnos aiheuttaa geneettisen sairauden, joka voi väittää, että muunnos voisi olla edelleen patogeeninen, mutta epätäydellisellä läpiviennillä. Mutta miten ”epätäydellinen” voi epätäydellinen penetrance olla?, Meidän on saatava määrällinen, koska jos eliniän riski on enintään 1%, Niin onko silti järkevää sanoa, että muunnos ”aiheuttaa” geneettisen sairauden tai on ”patogeeninen”? Vaikka alleelin taajuustiedot eivät koskaan voi todistaa, että muunnoksella ei ole yhteyttä sairauteen, se voi asettaa rajoja sille, mitä mahdollinen penetranssi voisi olla, ja monissa tapauksissa, jopa melko harvinaisille muunnoksille, on mahdollista osoittaa, että muunnos ei mitenkään anna riskitasoa missään etäisesti lähes 100%.,
saada määrällisiä, meidän täytyy laajentaa aiemmin havainnointi—, että täysin tunkeuma geneettinen variantti pitäisi olla enemmän yhteisiä väestön kuin tauti, että se aiheuttaa. Tämä kaikki on yksinkertaista matematiikkaa ja populaatiogenetiikkaa, mutta liian usein sitä ei sovelleta käytännössä. Tässä on kaksi tapaa voimme ajatella alleeli taajuus tehtäessä päätelmiä patogeenisuus ja penetrance.
suurin uskottava alleelia taajuus
Sano että olet opiskelu exome potilaan Mendelin taudin ja yrittää tunnistaa syy-variantti., Kollegani James Ware on laatinut strategian eksomen suodattamiseksi ExAC: n alleelitaajuustietoja vastaan käyttäen hyväkseen seuraavaa logiikkaa., Suurin alleelia taajuus, että on todennäköistä, että variantti aiheuttaa dominantti geneettinen sairaus, on yhtä suuri taudin levinneisyys kertaa alleeliset heterogeenisyys (tapausten osuus emoyhtiön yksi variantti) jaettuna penetrance (tunkeuma vähemmän vaihtoehtoja voi olla enemmän yhteistä), jaettuna 2 (koska olemme diploidi):
\
esimerkiksi, prioni tauti aiheuttaa 1 5000 ihmistä, ja yleisin variantti (E200K) esiintyy 5% tapauksista , joten 100% tunkeuma muunnos voi mahdollisesti olla alleelia taajuus on enemmän kuin 0,0005% (1 200 000 henkeä) ., Kardiomyopatia esiintyy 1 henkilöllä 500: sta, yleisin variantti on <2%: ssa tapauksista, joten 50%: n penetranttimuunnoksella ei voi olla alleelitaajuutta yli 0, 004% . Resessiivisten sairauksien kaava on yhden pykälän monimutkaisempi, mutta James on myös selvittänyt sen ja se on kuvattu .
joten kun historiallisesti ihmiset ovat usein suodattaneet pois muunnoksia alleelitaajuudella >0,1% yrittäessään tunnistaa dominoivan taudin syytä , voimme itse asiassa olla paljon tiukempia., Varoitus on, että alhaisilla alleelimäärillä kykymme arvioida alleelitaajuutta rajoitetaan näytteenottovarianssilla. Jos tarkastellaan esimerkiksi ESP: ssä esiintyviä muunnoksia, joiden alleelitaajuus on 1% eurooppalaisilla, myös Eksac-eurooppalaisilla muunnoksia on noin 1%. ESP: n 0,1 prosentin taajuudella esiintyvät muunnokset ovat kuitenkin ExAC: ssa yleensä hieman harvinaisempia, ja useimmat singletonit (muunnokset, jotka nähdään täsmälleen kerran ESP: ssä) eivät ilmesty uudelleen toista kertaa ExAC: ssa.
yllä: kuva 3b alk . Mitä pienempi alleeli luku, sitä vähemmän hyvä arvio alleeli taajuus se tarjoaa.,
siksi mitä matalampi alleeliluku on, sitä konservatiivisempaa meidän pitää olla. Olemme laatineet puitteet tämän tekemiseen käyttämällä Poisson-jakauman 95% ylärajaa siitä, kuinka monta alleelia voidaan havaita tietyllä taajuudella, ja niillä on valmiiksi lasketut arvot kaikille ExAC: lle (saatavilla FTP: llä), joita voit käyttää-Lue lisää menetelmistä . James on myös luonut tämän kätevä web-sovellus, jonka avulla voit tutkia, mitä ”mahdollisimman uskottava alleelia taajuus” olisi oman sairauden kiinnostaa.,
tähän lähestymistapaan liittyy se, että mitä pienempi muunnoksen läpivienti on, sitä suurempi taajuus sillä voi olla yleisessä populaatiossa. Mutta sinun täytyy myös laskea, että jos penetrance on melko alhainen, vaikkapa alle 10%, niin kliininen hyödyllisyys, että variantti on myös alhainen. James ja Nicky Whiffin ovat esittäneet tietoja, jotka osoittavat, että lähes kaikki kardiomyopatian sekvensoinnin kliininen hyöty tulee variaatioista, joiden esiintymistiheys on <0, 001% — yleisemmillä varianteilla kumulatiivisesti on vain vähän, jos lainkaan, riskiä .,
elinikäisen riskin arvio ja rajat
muista, että penetranssi on tietyn genotyypin tautitodennäköisyys. Tai jos ajattelemme alleelia genotyyppisen mallin sijaan, taudin todennäköisyys annetaan tietylle alleelille. Voimme kirjoittaa tämän nimellä P (D|A). Kun teemme, se tulee selväksi, että Bayes’ theorem,
\
Jokainen näistä termeistä on erityinen merkitys:
Huomaa täällä, että ”syntyvyyden säännöstely” tarkoittaa ryhmää ei valittu läsnäolo tai poissaolo, sairaus. Vain siivu kansasta.
So:
\
tämä logiikka ei ole mitään uutta., Bayesin lauseen käyttö tautiriskin arvioimiseksi juontaa juurensa ainakin tupakoitsijoiden syöpäriskin arviointiin, ja sen soveltamista genetiikkaan on harkittu lähes yhtä pitkään . Mutta jotta tämä yhtälö toimisi harvinaisten sairauksien, tarvitset melko hyviä arvioita tapaus ja väestön hallita alleeli taajuus, ja ne ovat olleet vaikea tulla viime aikoihin asti. Exacin ansiosta on yhä enemmän tilanteita, joissa yhtälöllä on merkitystä.
tässä on R-koodi, jonka olen kirjoittanut (alun perin täällä) arvioidakseni penetranssia tämän kaavan perusteella.,
Jos et halua ajaa r-koodia itse, James Ware on toteuttanut sen tämän Web-sovelluksen ”penetrance” – välilehdessä, joten voit vain kytkeä numerosi selaimeesi.
arvioidakseni 95%: n luottamusvälit penetrancelle, olen omaksunut lähestymistavan . Tulo-alleeli, count (AC) ja henkilöiden määrä (N) tapauksissa ja valvonta, ja yläraja 95%: n LUOTTAMUSVÄLI on laskettu upper 95%: n LUOTTAMUSVÄLI binomijakauman tapauksessa alleelia taajuus ja alempi 95% CI valvontaa., Päinvastoin, alaraja penetrance perustuu alaraja tapauksessa alleelia taajuus ja ylärajan valvonta-alleelia taajuus. Voit oikeutetusti saivartella, että koska tämä kaava käyttää 95% CIs sekä alleeli taajuusarvot, tuloksena luottamusvälit ovat suurempia kuin ne pitäisi olla. Voit myös oikein saivarrella, että binomijakauman ei ole hyvä estimaattori edulliseen alleeli laskee, koska bias-Kuvassa 3B on esitetty edellä (ja en varmasti olisi koskaan soveltaa tätä kaavaa singletons — variantteja havaittiin vain kerran Teh)., Mutta lopussa päivä, syistä, minä keskustella lähempänä lopussa tämä viesti, tämä kaava on todella paras käyttää saada ballpark, tilaus-of-suuruus arvio penetrance. Jos etsit erittäin tarkka piste-estimaatti penetrance, koko tämä lähestymistapa luultavasti ei toimi sinulle.
jos järjestät yhtälön uudelleen, toinen tapa ajatella sitä on:
\
tämä tarkoittaa, että lisääntynyt riski genotyypin ihmisillä on verrannollinen tapausten ja populaation kontrollin alleelitaajuuteen., Joten vaihtoehto, joka lisää riskiä 200-kertaisesti pitäisi olla 200 kertaa yleisempi tapauksissa kuin se on yleinen väestö. (Huomaa, että tämä alleelien taajuuksien suhde on hieman erilainen kuin kerroinsuhde, vaikka nämä kaksi mittaa lähentyvät hyvin harvinaisia variantteja.)
sovellus prioniproteiinin tauti
kävelimme läpi tämän logiikan tutkimuksessa, joka julkaistiin aiemmin tänä vuonna, määrällisesti penetrance ja prioni tauti variantteja ., Välitän prionitaudista henkilökohtaisesta syystä-vaimoni omistaa patogeenisen muunnoksen PRNP — ssä-mutta käy ilmi, että prionitauti on myös hyvä testitapaus, jossa käytetään edellä mainittua logiikkaa penetranssin arvioimiseksi. Kukaan exac v1: n henkilöistä ei ole varmistunut neurodegeneratiivisesta taudista, joten ExAC on todella hyvä prionitaudin väestökontrollitietokanta. Ja koska prionitaudit ovat ”ilmoitettavissa”, kansallisilla valvontakeskuksilla on poikkeuksellisen hyvä tapaustutkimus, ja koska ne ovat anteliaita tietojen jakamisessa, pystyimme keräämään 10 460 sekvensoidun tapauksen aineiston.,
huomasimme, että >60 varianttia, joiden on raportoitu aiheuttavan prionitautia kumulatiivisesti, on ExAC: ssa 52 alleelia. Se tarkoittaa, että lähes 1 1000 ihmistä on yksi näistä vaihtoehdoista, ja näin ollen, nämä vaihtoehdot ovat kumulatiivisesti paljon enemmän yhteistä kuin kaikki prioniproteiinin tauti (joka aiheuttaa ~1 jokaisessa 5 000 kuolemia), puhumattakaan kaikki geneettinen prioniproteiinin tauti (vain ~15% tapauksista ovat perinnöllisiä). Tämä riittää kertomaan meille, että kaikki nämä vaihtoehdot eivät voi olla täysin penetrant. Selvittääksemme, mitkä vaihtoehdot olivat syyllisiä, vertasimme tapaussarjaan., Variantit, joilla oli erinomainen aiempi todiste patogeenisuudesta (Mendelin erottelu ja hiirimallit), olivat yleisiä tapauksissa ja poissa ExAC: stä, mikä vastasi täydellistä tai lähes täydellistä läpivientiä. Suurin osa Eksac: n ylimääräisestä alleelimäärästä johtui variaatioista, jotka olivat harvinaisia tapauksissa ja joilla oli heikko aiempi näyttö patogeenisuudesta — nämä muunnokset ovat todennäköisesti hyvänlaatuisia tai aiheuttavat vain pienen riskin. Vähintään kolme variantteja ilmestyi väli, koska ne olivat liian yleisiä säätimet täyteen penetrance, mutta silti rikastettu tapauksissa valvontaa.,
yllä: selityksin varustettu versio kuvasta 2 from .
kun arvioimme läpiviennin kunkin variantin, käyttäen P(D / A) kaavaa yllä, huomasimme, että prnp-varianteille on olemassa koko spektri penetranssia.
– Yllä: Kuva 3 .
Huom. asteikko x-akselilla — sairaus on niin harvinainen, että ennen todennäköisyys sairastua se on vain 0,02%, jopa 50-kertainen riski on vain 1% elinikäinen riski., Vakuuttavasti, penetrance arvioi, että olemme peräisin alleeli taajuus tiedot yksin sopivat melko hyvin osuus tapauksista, jotka ovat läsnä positiivinen perhehistoria.
Tämä teos on jo johtanut ennusteen muuttumiseen joillekin henkilöille, joille oli alun perin neuvottu, että he olivat vaarassa saada korkean penetranssin variantteja-Katso ja Erika Check Haydenin artikkeli Exacista. Voit lukea minun ja Sonian henkilökohtaisen matkan tällä tutkimuksella täältä.,
nr1h3
multippeliskleroosi (MS) on monimutkainen sairaus , johon liittyy monia geneettisiä riskitekijöitä, mutta Mendeliläistä taudin muotoa ei tiedetä olevan. Aiemmin tänä vuonna, tutkimus raportoi, että näin variantti ydinalan hormoni-reseptori — NR1H3 R415Q — syyt ensimmäinen-koskaan Mendelin muodossa MS . Väite perustui vallitsevaan eriytymiseen taudin kanssa kahdessa perheessä, mutta LOD — pistemäärä oli vain 2,2-alle genomin laajuisen merkitsevyyden rajan perhesidetutkimuksissa, mikä on enemmän kuin 3,0 tai 3,6 . Ja kyseisen muunnoksen alleelitaajuus on 0.,031% ExAC: lla ei-suomalaisilla eurooppalaisilla. Se ei ehkä kuulosta korkealta alleelitaajuudelta, mutta osoittautuu aivan liian korkeaksi, jotta tämä muunnos aiheuttaisi Mendelian MS-taudin .
Mieti, että MS on elinikäinen riski (väestössä) 0,25% naisilla ja 0.14% miehillä . Jos 0.06% ihmisistä väestössä ovat R415Q heterozygotes, ja jos edes puolet niistä lähti kehittämään MS, niin tämä vaihtoehto yksin selittäisi 0.03% väestöstä kehittää NEITI Joten jos yhteensä 0,25% ihmiset kehittää MS, sitten noin 12% heistä olisi pitänyt tämä variantti., Sen sijaan muunnos löytyi vain yhdeltä yksittäiseltä 2 053 MS-potilaan tapaussarjasta .
Tämä toimii ulos alleelia taajuus 0.024% tapauksissa, tai 0.049%, jos sallimme 2 tapauksissa voidaan laskea tässä tapauksessa sarja. Tämä ei ole merkittävästi suurempi kuin taajuus Teh. Mutta jos tämä muunnos aiheuttaa MS, sen pitäisi olla yleisempää tapauksissa-paljon yleisempää. Muista uudelleen järjestetty kaava aiemmin: P (D/A)|P(D) = P(A/D) / P(A). Tämä tarkoittaa, että jos muunnos lisää riskiä x-kertaisesti, sen pitäisi olla x kertaa yleisempi kontrolleissa. Jos MS-taudin riski on lähtötilanteessa 0.,25% ja tämä variantti on 50% penetrantti, sen pitäisi olla 50/.25 = 200-kertainen verrattuna kontrolleihin. Jos se oli jopa 10% penetrance, sen pitäisi silti olla 10/.25 = 40 kertaa yleisempiä tapauksissa kuin tarkastuksissa. Vaihtoehtoisesti voit ajatella todennäköisyyksien sijaan kerroinsuhteita. 0,25 prosentin elinikäinen riski yleisväestössä tarkoittaa 1:399 kerrointa, ja jos R415Q antoi 50 prosentin elinikäisen riskin, se olisi 50: 50 kerrointa. (50/50)/(1/399) = 399, joten kertoimet suhde R415Q olisi 399 jotta tämä variantti on 50% penetrance.,
sen sijaan, jos sovellamme kaavaa käyttämällä R-koodia aiemmasta, olettaen 0, 25%: n lähtötason riskin ja perustaen laskelman 2 alleeliin 2 053 tapauksessa, verrattuna 21 alleeliin 33 369 ExAC-yksilössä, havaitsemme, että 95%: n CI: n yläraja penetrancessa on 2, 2%. Joten vaikka R415Q liittyisi MS-riskiin, se ei voisi antaa yli 2,2% elinikäistä riskiä MS-taudin kehittymisestä .,
muodollisessa vastauksessaan ja PubMed Commonsissa kirjoittajat nostivat esiin vertailun Parkinsonin taudin LRRRK2 G2019S: ään, joka on kaikkien mielestä patogeeninen, mutta jota esiintyy myös ExAC: ssa ja jonka kerroin on vain vaatimaton, arviolta 9,6 . Sen variantin kohdalla matematiikka toimii. Parkinsonin tauti on MS-tautia vähintään suuruusluokkaa yleisempi, ja elinikäinen riski on arvioitu kaikkialla 3,7 prosentista 6,7 prosenttiin . Tämä suuruusluokka suurempi esiintyvyys tarkoittaa, että havaittu ~ 10-kertainen rikastus-LRRK2 G2019S löytyy noin 0.,1% verrokeista ja 1% tapauksista — on suurin piirtein yhdenmukainen tämän variantin aiheuttaman Parkinsonin taudin raportoidun ~32%: n elinikäisen riskin kanssa . Nämä määrälliset yksityiskohdat ovat tärkeitä, ja ne ovat erilaisia jokaisen variantin ja jokaisen taudin osalta. Siksi tässä viestissä käsitellyt kaavat ovat hyödyllisiä, vaikka ne antavat vain hyvin rajuja arvioita ja niihin kohdistuu useita varoituksia, kuten alla selitetään.
kaveats
molemmissa edellä kuvatuissa sovelluksissa käytettiin alleelitaajuustietoja, joilla saatiin karkea arvio penetranssista., Vuonna prioni tauti, pystyimme osoittamaan, että vaihtoehtoja on aiemmin oletettu erittäin penetrant annettu elinikäinen riski enemmän, jotta 0,1%, 1%, tai 10%. Vuonna NR1H3 tarina, alleelia taajuus tiedot riittävät osoittamaan, että kuulemma syy-variantti ei voinut antaa enempää kuin muutaman prosentin elinikäinen riski.
mutta alleelin taajuusdatan käyttäminen tiukemman arvion saamiseksi penetranssista olisi erittäin haastavaa. Esimerkiksi perhe-perustuvat tutkimukset ovat olleet eri mieltä siitä, penetrance ja PRNP E200K, arviot vaihtelevat 60% 90% elinikäinen riski ., Koska prioni tutkimuksessa tuli ulos, minulla on ollut muutamia ihmisiä E200K perheet kysyvät minulta, onko Teh tiedot voivat auttaa kaventamaan jossa riski on tällä alueella. Vastaus on, valitettavasti, se ei voi.
tässä ovat tärkeimmät syyt, miksi mielestäni kaikki alleelitaajuuteen perustuvat penetranssiarviot on otettava suolajyvällä:
- Jos muunnos on erittäin läpiviennillinen, on vaikea saada tapaussarjaa, joka ei sisällä toisiinsa liittyviä henkilöitä. Jos juttusarjassa on relateds, niin teknisesti sinulla ei ole puolueetonta arviota P (A|D).,
- Jos tauti on kuolemaan johtava, niin se on vaikea saada väestö control sarja, joka ei ole vähintään hieman tyhjentynyt ihmisistä, joilla muunnokset, jotka aiheuttavat taudin. Joten silloin sinulla ei ole puolueetonta arviota P(A) joko.
- Vertailu tapauksessa ja valvonta-alleelia taajuus ovat alttiita sekoittavat väestön kerrostumista. Prionitutkimuksessa meillä ei ollut genomin laajuista SNP-tietoa tapauksista, joten ei ollut mitään keinoa hallita tätä täydellisesti.,
- Monet syy-muunnokset harvinaiset sairaudet ovat niin harvinaisia, että jopa Tarkalleen, meillä ei vielä ole riittävän tarkkoja arvioita alleelia taajuus antaa parempi kuin karkea vastaus.
kaikki tämä sanoi, population-based-alleelia taajuus arvio on edelleen hyvä tapa saada karkea tilaus-of-suuruus arviot penetrance ja suorittaa järki tarkistaa, onko geneettinen variantti voisi uskottavasti olla syy harvinainen sairaus.