Anaplastinen Suuri Solujen Lymfooma
Anaplastinen suuri solujen lymfooma on imusolmukkeissa aikuiset (reuna) T-solujen, ominaista vahva ilmaus CD30 (Ki-1)113 ja morfologisesti läsnäolo suuri, ”tunnusmerkki” soluja.113 nämä lymfoomat voivat esiintyä systeemisenä sairautena tai ensisijaisina ihon kasvaimina., Systeemisten lymfoomien osajoukko ilmaisee anaplastisen lymfoomakinaasi – (ALK) – proteiinin ALK-geenin uudelleenjärjestelyjen seurauksena ja sen on nimennyt tuorein WHO: n luokittelu54,56 ALCL -, ALK-positiiviseksi. Nämä ovat yleisin lapsilla esiintyvä ALCL-alatyyppi. Sekä lapsipotilailla että aikuispotilailla on raportoitu vain harvoin primaarista IHONALK + ALCL-hoitoa.Lapsilla on raportoitu myös 114 115 ALK-negatiivista primaarista iholymfoomaa.,116
Anaplastinen suuri solujen lymfooma oli alun perin kuvata lymfooma, joka koostuu anaplastinen suuri solujen pleomorphic ytimet (siitä nimitys), ja sinimuotoinen imusolmuke osallistumista, joka ilmaisi CD30 (Ki-1).113117 tämä histologinen alatyyppi ALCL on nyt nimetty yleiseksi (klassiseksi) alatyypiksi. ALK-ekspression immunohistokemiallisen määrityksen saatavuus on mahdollistanut sellaisten lymfoomien tunnustamisen, joiden morfologia on hyvin epäyhtenäinen kuin ALCL., Näin ollen termi ALK lymfooma tai ALKoma ehdotettiin tämän luokan kasvaimia paremmin mahtuu morfologisia variantteja, joilla ei ole ilmeinen anaplastinen morfologia.118 ALCL liittyy tyypillisesti imusolmukkeiden sivuonteloiden ja interfollicular alue, välisumma effacement imusolmuke arkkitehtuuri., Riippumatta niiden morfologisesta alatyypistä ALK-positiiviset Alkl-arvot koostuvat seoksesta, jossa on vaihtelevissa määrin suuria anaplastisia” tunnusmerkkejä ” soluja, joissa on munuaisen – tai hevosenkengän muotoisia ytimiä ja pieniä epätyypillisiä imukudossoluja, joissa on epäsäännölliset ydinlinjat, sekä tulehdussoluista, joihin voi kuulua histiosyyttejä ja plasmasoluja. Yleisessä (klassisessa) tyypissä hallmark-solut ovat vallitsevia ja muodostavat joskus koossapitäviä klustereita ja arkkia, mutta pienessä solutyypissä nämä solut ovat harvassa, ja neoplastinen infiltraatti koostuu pääasiassa pienistä imukudossoluista.,119 Vuonna lymphohistiocytic tyyppi, neoplastisia soluja voi olla vaikea tunnistaa sisällä elämäniloinen polymorfista tulehduksellinen tausta, joka sisältää histiocytes ja plasman soluja; on yleensä huono neutrofiilien ja eosinofiilien, ja joskus näyttää liittyvän fibroblastic leviämisen verisuonten leviämisen, ja fibroosi.120 joskus fibroottinen komponentti voi antaa osittaisen nodulariteetin kasvaimeen. Tämän infiltraatin sisällä immunohistokemiallinen värjäys CD30: lle tai ALK: lle korostaa suuria kasvainsoluja, jotka tyypillisesti kerääntyvät verisuonten ympärille., Vuonna monomorfinen tyyppi, tunnusmerkki soluja voi olla vaikea löytää, jossa kasvain, joka koostuu pääasiassa yksitoikkoinen, erittäin mitoosi väestöstä suuri immunoblastinen soluja. Tämä jälkimmäinen muunnos voi liittyä ”tähtitaivas” ulkonäkö, koska usein kihelmöivä runko makrofageja. Harvoin, ALCL voi ilmetä näkyvästi (leukemiasolujen) perifeerisen veren osallistuminen (diagnoosi tai uusiutumisen).,121-125 tällaisissa tapauksissa, lymfooma solut nähnyt ääreisverenkierron kokeena sisältää seoksen vaihtelevassa mittasuhteet pieni imukudoksen soluja, joilla on merkittävä ydinvoiman kalvo sääntöjenvastaisuus (”cerebriform”) ja suuri immunoblastinen solujen vahvasti emäksiset ja joskus sytoplasmassa vakuoleja ja karkeaksi kokkareista ydinvoiman chromatin. Useimmissa tapauksissa on pienten solujen hallitseva asema, joka on hyvin samanlainen kuin pienisoluisen variantin solukoostumus., Erityisesti tällaisissa tapauksissa merkittävä osa perifeerisen veren leukosytoosista koostuu yleensä granulosyyteistä, joissa voi esiintyä huomattavaa vasenta siirtymistä ja myrkyllisiä muutoksia. Nämä havainnot, yhdessä kliinisen kuvan kuume, huonovointisuus, ja hengitysvaikeudet, voi häiritä epätyypillinen lymfaattisen väestöstä läsnä. Sarkomatoidityypissä 126 kasvainsolut ovat harvassa ja läsnä edematoavassa stromassa, joka sisältää epätyypillisesti lisääntyviä fibroblasteja., Näissä tapauksissa, kasvain soluja voi olla klassinen morfologia tai kara solujen ulkonäkö ja voi klusterin ympärillä verisuonia. Harvinaiset histologiset alatyypit ja ALCL ovat jättiläinen solu rikas,117 sinettisormus solu,127 neutrofiilien-rikas,128-130 ja eosinofiilien rikas.131 kolme jälkimmäistä on ilmoitettu vain ALK-negatiivisessa ALCL: ssä.
immunohistokemiallisessa värjäyksessä ALCL-solut ovat tyypillisesti positiivisia CD30: lle ja ALK: lle (ALK-positiivisissa tapauksissa) ja yleensä positiivisia CD45: lle (leukosyyttien yhteinen antigeeni)., Pieni solu variantti (mukaan lukien lomakkeita leukemiasolujen esittely), pieni solut voivat olla CD30 negatiivinen ja yleensä näyttää paljon alemman tason ilmaus ALK kuin suuri ”tunnusmerkki solut” myös ilmetä saman kasvaimia. Suurin osa ALK-positiivisista Alkoleista on myös epiteelikalvon antigeenejä (EMA) positiivisia (ja sytokeratiininegatiivisia).132 monet kasvaimet express CD43., Vaikka suurin osa nämä kasvaimet ovat T-linjaa, kun tutkitaan molekyylitasolla, monet heistä eivät ilmaista useita pan-T-solujen antigeenit havaittavissa immunohistokemia, joten näennäinen ”null-solujen fenotyyppi.”Yli 50% näistä lymfoomista ei ilmaise CD3: a, CD5: tä, CD7: ää ja CD45RO: ta.133 suurin osa ALCL: stä ilmaisee CD2: n ja CD4: n, mutta ne ovat vain poikkeuksellisen CD8-positiivisia. Myös riippumatta CD4/CD8: n ilmentymistilasta kasvainsolut ovat hyvin usein positiivisia sytotoksisille T-solujen antigeeneille (esim.TIA-1, perforin, granzyme B)., Harvinaiset ALCL: t ilmaisevat myös CD56: ta, jota on ehdotettu huonon ennusteen tekijäksi. Flow-sytometrinen analyysi osoittaa yleensä samanlaisen immunofenotyypin. Lisäksi 40% 50% analysoidaan tapauksia on löydetty ilmaista antigeenejä tyypillisesti liittyvät myelooinen eriyttäminen, kuten CD11b, CD13, CD15, ja CD33.134-136
Kaikki ALK-positiivinen ALCLs ssa poikkeava ilmaus ALK, kalvo-sidottu reseptori tyrosiini kinaasi, joka ei ole ilmaisi tahansa normaalin lymfaattisen elementtejä. Normaaleissa kudoksissa ALK-ilmentymä löytyy aivojen sisältä vain hajanaisista hermosoluista.,137 poikkeavaa ALK ilmaisun nähty ALCL on seurausta eri kromosomien translokaatiot, että rinnastaa ALK locus (kromosomi 2p23) muiden kumppani geenejä, mikä puolestaan johtaa aktivointi ja määrittää subsellulaarisia lokalisoinnin ALK (kuten nähdään immunohistokemia). Yleisin translokaatio, joka ilmenee enintään 75 prosentissa ALCL: stä, on t(2;5)(p23;q35).138-142 tuloksena translokaatio on fuusio proteiini (p80), joka sisältää osan ALK-proteiinin liittyvät tyrosiini kinaasi toimintaa ja oligomerization verkkotunnuksen nucleophosmin (NPM) koodattu 5q35.,137,143,144 normaalit NPM-molekyylit dimeroituvat ja sukkuloituvat sytoplasman ja tuman (nukleolus) välillä. Tämän vuoksi useimmissa NPM-ALK-fuusiota sisältävissä ALCL-tapauksissa ALK-ilmentymä voidaan havaita immunohistokemiallisesti tumassa ja sytoplasmassa. Useita muita translokaatioita on kuvattu ALK-positiivisessa ALCL: ssä (esiintymistiheys 2% -5%)., Ne sisältävät t(1;2)(q21;p23) (fusion kumppani tropomyosin 3 geeni ),141,145 t(2;3)(p23;q21) (fusion kumppani tropomyosin reseptorin kinaasi-sulatettu geeni ), t(2;22)(p23;q11) (fusion kumppani clathrin heavy-ketjun geeni ),146 ja inv(2)(p23;q35) (fusion kumppani Pur S-geeni ).147 kaikissa näissä tapauksissa, fuusio kumppaneita ALK ovat proteiineja, jotka dimerize (näkökohta, joka näyttää olevan välttämätöntä aktivoimalla kinaasin toiminta ALK), mutta tyypillisesti paikallistaa että sytoplasmassa. Siksi ALCL, jotka sisältävät näitä translokaatiot, ALK ilmaus voidaan havaita vain sytoplasmassa., Läsnäolo NPM-ALK voidaan tutkia diagnostisiin tarkoituksiin käyttäen PCR, käänteiskopioijaentsyymin polymeraasiketjureaktio (RT-PCR), tai fluoresenssi in situ hybridisaatio (FISH). Poikkeavalla ALK-ekspressiolla näyttää olevan keskeinen rooli tumorigeneesissä ALCL: ssä.Tällä hetkellä tutkitaan 148 149 ALK: n estäjää mahdollisina terapeuttisina lääkkeinä tämäntyyppiseen lymfoomaan.
Lukuisat tutkimukset ovat paljastaneet signalointi polkuja, jotka ovat tärkeitä biologian ALK-positiivinen ALCL, erityisesti kasvaimia, jotka harbor NPM-ALK-fuusio tuote., Nämä reitit näyttävät olevan tärkeitä NPM–ALK-indusoidussa tuumorigeneesissä ja ovat houkuttelevia terapeuttisia kohteita. Niitä ovat Janus kinase/signaalianturi ja transkription aktivaattori (JAK / STAT) (erityisesti JAK3-ja STAT3-perheenjäsenet) sekä PI3Kinase/Akt-reitit. Näiden reittien eston on osoitettu indusoivan apoptoosia ja estävän syöpäsolujen kasvua lymfoomasolulinjoilla tehdyissä tutkimuksissa. Src-kinaasin pp60src: n eston ja Hsp90: n farmakologisen salpauksen on myös osoitettu indusoivan lymfoomasoluapoptoosia in vitro.150