lo que todo médico necesita saber:
Introducción
La enfermedad de Castleman (EC) es un trastorno linfoproliferativo no clonal poco frecuente. Afecta una sola región ganglionar (unicéntrica) o puede afectar múltiples áreas ganglionares incluyendo hepatoesplenomegalia (multicéntrica).
aunque se desconoce la incidencia exacta de EC en los Estados Unidos de América (EE.,
la interleucina 6 (IL6) desempeña un papel importante en la fisiopatología de la enfermedad, la sintomatología y como posible diana terapéutica.
los síntomas típicos de la enfermedad de Castleman son fatiga, sudores nocturnos, fiebre, así como pérdida de apetito y peso, y están relacionados con niveles séricos altos de IL6. Estos síntomas son características de presentación predominantes, así como síntomas que afectan la calidad de vida del paciente. La sintomatología adicional puede deberse a la deficiencia inmune del paciente, así como al estado del VIH; otros síntomas son con frecuencia los asociados con enfermedades autoinmunes., Estos incluyen anemia hemolítica, trombocitopenia, anticuerpos anti-factor VIII, aplasia pura de glóbulos rojos y miastenia grave.
la EC unicéntrica se presenta como masa mediastínica en 60 a 75% de los casos, como masa cervical en 15 a 20%, y en menos de 10% con masas abdominales u otras. Los síntomas generalmente están relacionados con el área de agrandamiento de los ganglios linfáticos que incluye, en un caso clásico, una gran masa mediastínica con síntomas pulmonares o linfadenopatía cervical palpable., Se han notificado varios casos con sitios poco frecuentes de EC unicéntrica incluyendo piel, nasofaringe, pulmones, así como masa intraabdominal. La enfermedad de Castleman unicéntrica se asocia con menos frecuencia con los síntomas constitucionales relacionados con la IL6 descritos anteriormente.
La EC multicéntrica se presenta con linfadenopatía generalizada y / o hepatoesplenomegalia observada en más de la mitad de los pacientes y se asocia con síntomas sistémicos como fiebre, sudores nocturnos, fatiga y pérdida de peso., Entre el 20 y el 30% de los pacientes tienen varias formas de lesiones cutáneas, incluidas erupciones no específicas, hemangiomas, lesiones similares al sarcoma de Kaposi, lesiones de tipo psoriásico y pénfigo. Una proporción similar de pacientes presenta síntomas neurológicos incluyendo neuropatía periférica y en casos graves avanzados raros, convulsiones y accidente cerebrovascular. Los niveles altos del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) observados en ciertos casos de EC pueden causar extravasación de líquido con desarrollo de edema, derrame pleural y ascitis.,
una forma más agresiva de EC observada predominantemente en niños o adultos jóvenes puede asociarse con pénfigo y bronquiolitis obliterante, lo que conduce a una insuficiencia respiratoria rápida progresiva y una alta mortalidad relacionada con la enfermedad.
enfermedad de Castleman y síndrome de POEMS
la EC es también una de las características del síndrome de POEMS que se asocia con endocrinopatía, lesiones óseas escleróticas, gammapatía monoclonal de significado indeterminado y neuropatía.
existe una asociación significativa de EC con VIH e inmunosupresión., El desarrollo de EC en este entorno se asocia con frecuencia con la infección por el virus del herpes humano 8 (HHV8).
diagnóstico
la evaluación patológica de la biopsia de ganglio linfático es esencial para el diagnóstico. Hay dos tipos básicos: tipo vascular hialino, y variante plasmacítica, con casos ocasionales que tienen cuadro mixto. En el tipo vascular hialino de la EC, la biopsia ganglionar muestra hiperplasia angiofolicular con células centrales germinales agotadas y con expansión concéntrica de las zonas del manto con linfocitos pequeños (apariencia de piel de cebolla)., La patología muestra vasos sanguíneos hialinizados, así como la presencia de células dendríticas foliculares, pero la falta de células plasmáticas. El aumento de los vasos sanguíneos se considera relacionado con la producción de VEGF, que se produce en presencia de Y por IL6 elevada. Las células foliculares vistas en CD vascular hialino expresan CD20 y CD5 pero no son clonales.
la variante plasmacítica de la EC muestra un aumento interfolicular en las células plasmáticas policlonales. La arquitectura linfoide está relativamente preservada pero hay folículos hiperplásicos., El tipo mixto de CD muestra características que representan tanto hialino vascular tipo y plasmáticas tipo.
El noventa por ciento de la EC unicéntrica es hialina vascular; mientras que del 80 al 90% de la EC multicéntrica es plasmacítica o mixta.
un número muy pequeño de pacientes, por lo general variante plasmacítica multicéntrica, puede evolucionar hacia linfoma.
¿está seguro de que su paciente tiene la enfermedad de Castleman? ¿Qué debe esperar encontrar?,
el diagnóstico de enfermedad de Castleman debe esperarse en pacientes con un agrandamiento localizado de los ganglios linfáticos o una linfadenopatía generalizada con síntomas típicos relacionados con la IL6, incluyendo fiebre, sudores nocturnos, fatiga y pérdida de peso.
los síntomas adicionales descritos anteriormente pueden incluir los debidos a la masa localizada o a la producción de citocinas (VEGF). El examen físico demostrará principalmente la presencia de linfadenopatía localizada o generalizada., Además, los pacientes pueden presentar manifestaciones dermatológicas o neurológicas de la enfermedad, o con signos y síntomas asociados con trastornos autoinmunes y/o anemia, si están presentes.
en general, los signos y síntomas asociados a la EC son inespecíficos y no son suficientes para establecer el diagnóstico. No existe una única característica patognomónica de presentación, y la biopsia del ganglio linfático y la confirmación histológica siguen siendo la única prueba absoluta para el diagnóstico. En una serie de situaciones, las investigaciones se realizan para excluir otras condiciones, especialmente enfermedades malignas.,
tenga cuidado con otras afecciones que pueden imitar la enfermedad de Castleman:
el diagnóstico diferencial de la EC es amplio e incluye trastornos que se superponen con la linfadenopatía, así como hallazgos patológicos.
todas las posibles causas de linfadenopatía localizada o generalizada deben considerarse como posible diagnóstico diferencial de EC. Las primeras y principales condiciones a excluir son los trastornos malignos, específicamente el linfoma de Hodgkin o no Hodgkin, ya que estas enfermedades requieren una intervención terapéutica diferente y específica., Ninguno de los estudios de laboratorio puede diferenciar las afecciones malignas de la EC, y la biopsia de los ganglios linfáticos con análisis histológicos, inmunohistoquímicos y moleculares adecuados es esencial para el diagnóstico. Otras afecciones en el diagnóstico diferencial incluyen trastornos autoinmunes, como la artritis reumatoide y las enfermedades del tejido conectivo. Su diagnóstico también dependería tanto de la diferenciación clínica, como de diversas pruebas serológicas.,
la evaluación patológica y el diagnóstico diferencial incluyen, lo más importante, la identificación y diferenciación de la linfadenopatía reactiva observada en una serie de enfermedades. Esto incluye nuevamente enfermedades autoinmunes como trastornos del tejido conectivo y enfermedades vasculares del colágeno, VIH y otras linfadenopatías relacionadas con la inmunodeficiencia, así como etiologías de infección.
qué individuos tienen mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Castleman:
No se ha establecido ninguna característica predisponente específica o vínculo genético para la EC. Tampoco se han notificado casos familiares de EC., La EC ocurre a una edad relativamente más joven con la incidencia más alta a mediados de los años treinta y cuarenta. Se considera alguna asociación con enfermedad autoinmune, basada esencialmente en una mayor expresión de IL6 en estas Condiciones. Sin embargo, la relación de causa y efecto entre la enfermedad autoinmune y la EC no está clara. Es posible que varios procesos autoinmunes puedan conducir a una mayor producción de IL6, con eventual desarrollo y / o manifestación de EC. Por otro lado, la IL6 producida por la EC también puede inducir reacciones autoinmunes.
Los pacientes con VIH tienen un mayor riesgo de desarrollar EC., La EC relacionada con el VIH se asocia con la infección por el HHV8, que se considera una condición predisponente para la EC.
Los pacientes con síndrome POEMS pueden tener EC asociada en un pequeño número de casos. No está claro si la EC es o no parte de y/o un efecto del síndrome POEMS donde se observan niveles más altos de citoquinas. Sin embargo, los individuos con síndrome POEMS y linfadenopatía necesitan ser evaluados para la posibilidad de EC.
¿qué estudios de laboratorio debe pedir para ayudar a hacer el diagnóstico y cómo debe interpretar los resultados?,
El diagnóstico de EC se basa en la investigación de laboratorio, así como en la evaluación patológica de la biopsia de ganglio linfático.
las pruebas de laboratorio requeridas para el diagnóstico, pero más importante el seguimiento de los pacientes con EC, incluyen:
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recuentos sanguíneos completos
-especialmente para detectar anemia y/o trombocitosis.
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panel de Química
– Para detectar la hipoalbuminemia, o hipergammaglobulinemia.,
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electroforesis de proteínas séricas e inmunoglobulinas cuantitativas
– para excluir la proteína monoclonal y confirmar niveles elevados de inmunoglobulina de uno o más tipos (IGG, IGA y/o IGM ).
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se requiere el nivel sérico de citoquinas de interleucina-6 y el VEGF es opcional
– la IL6 está elevada en la EC plasmacítica, mientras que rara vez se eleva en la EC vascular hialina.
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marcadores de reacción de fase aguda
– PCR (proteína C reactiva), fibrinógeno, ferritina y ESR (velocidad de sedimentación eritrocitaria)., Todos estos marcadores están elevados en la mayoría de los pacientes, especialmente aquellos con IL6 elevada. La ausencia de elevación de estos marcadores no descarta la EC, pero su asociación es frecuente y proporciona una de las medidas para evaluar la respuesta al tratamiento. Es importante saber que estos marcadores de inflamación pueden ser elevados en una serie de otras condiciones, incluyendo trastornos autoinmunes, inflamación e infecciones.,
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estudios de Virología, serología VIH y HHV8, con reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa
– estudios de Virología, serología VIH y HHV8, con PCR cuantitativa si está indicado se requiere para establecer asociación y también terapia directa.
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pruebas inmunológicas
– para evaluar marcadores de trastornos autoinmunes, así como trastornos del tejido conectivo.
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biopsia de ganglios linfáticos
– Esta es la prueba más importante requerida para el diagnóstico de EC., La aspiración con aguja fina del ganglio linfático no es adecuada y una biopsia del ganglio linfático es esencial para confirmar el diagnóstico, así como para identificar el subtipo. La tinción de hematoxilina y eosina (H y E) y el examen histológico que muestre cualquiera de las características descritas anteriormente para la EC son adecuados para el diagnóstico, pero también para descartar cualquier otro proceso maligno y/o reactivo que pueda estar presente. Se requiere analizar la clonalidad de la biopsia por reordenamiento de genes de cadena pesada de inmunoglobulina para descartar cualquier proceso de enfermedad clonal.,
¿qué estudios de imagen (si los hay) serán útiles para hacer o excluir el diagnóstico de la enfermedad de Castleman?
la tomografía computarizada (TC) de Cuello, Tórax, abdomen y pelvis es esencial tanto para diagnosticar la EC como para estadificarla entre la enfermedad unicéntrica y la multicéntrica. La tomografía computarizada también ayudará a identificar la presencia de hepatoesplenomegalia.
tomografía por emisión de Positrones: la tomografía computarizada (PET – TC) también es útil ya que los ganglios linfáticos de la EC son positivos con un valor de captación estándar (SUV) bajo., Ayuda a diferenciar entre linfoma y otras neoplasias malignas, donde los ganglios linfáticos tienen un SUV mucho más alto.
si decide que el paciente tiene la enfermedad de Castleman, ¿qué terapias debe iniciar inmediatamente?
consideraciones generales
la decisión terapéutica para tratar la EC depende principalmente de si el paciente tiene enfermedad unicéntrica o multicéntrica.
en pacientes con enfermedad localizada, confirmada con modalidades de imagen, la resección con extirpación total de la masa o ganglios linfáticos es la mejor opción terapéutica., Si la masa es irresecable debido a su ubicación y/o el tamaño es demasiado grande para la extirpación completa, se adopta un enfoque para disminuir el tamaño del tumor con intervención antes de reconsiderar la intervención quirúrgica.
La resección no es el tratamiento de elección para la EC multicéntrica, ya que la extirpación completa de todas las masas no es posible y se necesita una terapia sistémica., El objetivo principal del tratamiento de la EC multicéntrica es proporcionar alivio de los síntomas a menudo debilitantes asociados con esta forma de EC, y también es lograr una reducción en el tamaño de los ganglios linfáticos, para obtener un beneficio clínico directo. Se han evaluado varias terapias sistémicas que incluyen combinaciones quimioterapéuticas, esteroides, algunos de los nuevos agentes como talidomida y lenalidomida, y terapia de base biológica dirigida a la IL6.,
opciones de tratamiento de primera línea
Las opciones de tratamiento de primera línea actuales incluyen el uso de cualquiera de los tres anticuerpos: anti-IL6, o receptor anti-IL6, o anticuerpo monoclonal anti-CD20.
El anticuerpo monoclonal Anti-IL6 se evaluó inicialmente en un solo paciente con variante plasmacítica de EC con mejoría significativa y rápida en sintomatología y alteraciones de laboratorio, incluyendo mejoría en anemia, albúmina y marcadores de inflamación como la PCR. Este paciente finalmente se sometió a resección quirúrgica con remisión sostenida a largo plazo.,
recientemente se está evaluando un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido a la IL6 (siltuximab) en pacientes con EC para neutralizar la IL6 humana. Este anticuerpo de alta afinidad se ha evaluado en 23 pacientes en dosis crecientes. Dieciocho de los 23 pacientes lograron un beneficio clínico con una mejoría significativa en la sintomatología, y la mitad de los pacientes demostraron mejoras radiológicas objetivas. En este estudio, todos los pacientes que recibieron el nivel de dosis más alto alcanzaron un beneficio clínico, lo que sugiere una respuesta dependiente de la dosis. En este estudio, las respuestas clínicas precedieron a las respuestas radiológicas observadas., En el nivel de dosis más alto, ocho de los 11 pacientes tuvieron respuesta objetiva utilizando criterios estándar modificados de los criterios de Cheson.
se desarrolló e investigó por primera vez en Japón un MAB (anticuerpos monoclonales) humanizado anti-IL6 tocilizumab (Actemra) en un estudio de fase II en 28 pacientes. El tratamiento se administró dos veces a la semana a una dosis de 8 mg/kg durante 16 semanas con un ajuste de la dosis, según fuera necesario, en una fase de extensión. La mayoría de los pacientes en la fase de extensión recibieron el tratamiento a 8 mg / kg cada 2 o 4 semanas., En 16 semanas, se observó una rápida normalización de los marcadores de inflamación, como fibrinógeno, PCR y VSG, con mejoría de la albúmina, la hemoglobina y el índice de masa corporal.
en este estudio también se observó una reducción significativa de la linfadenopatía. De los 28 pacientes incluidos, 27 (96%) han continuado recibiendo tratamiento durante más de 3 años con mejorías clínicas sostenidas; 11 de los 15 pacientes tratados con esteroides en el momento del diagnóstico también pudieron dejar de recibir esteroides o disminuir la dosis tras el inicio del tratamiento con tocilizumab. Tocilizumab está aprobado para el tratamiento de la EC en Japón.,
tanto tocilizumab como siltuximab son bien tolerados con toxicidad limitada, como hiperlipidemia y anomalías del colesterol que requieren una estrecha monitorización. En ambos estudios, existe cierta evidencia de que puede ser necesario un tratamiento sostenido, ya que algunos de los pacientes que interrumpieron el tratamiento recayeron. Se requiere investigación para determinar el papel de la terapia de mantenimiento y/o la administración menos frecuente de este agente para establecer el horario ideal para estos agentes.,
El uso de cualquiera de los anticuerpos es más apropiado en la EC multicéntrica, así como para el paciente ocasional con enfermedad unicéntrica que no es operable, debido al tamaño y / o ubicación. La eficacia y la necesidad de tener niveles detectables de IL6 en suero para que el anticuerpo dirigido a la IL6 sea eficaz no se han establecido actualmente. Por lo tanto, aunque es beneficioso usar anticuerpos monoclonales dirigidos a IL6 en aquellos pacientes donde los niveles de IL6 son altos, en ausencia de IL6 alto, también se podrían investigar terapias basadas en anti-IL6.,
los niveles séricos de IL6 e IL6R soluble aumentan notablemente después del tratamiento con tocilizumab. La presencia de tocilizumab libre sugiere que el Receptor soluble de IL6 (sIL6R) está saturado con tocilizumab y la señalización de IL6 está completamente inhibida. Se cree que el aumento de sIL6R puede deberse a una semivida de eliminación prolongada por la formación de un complejo inmunitario tocilizumab/sIL6R. Debido a este efecto en su cinética, la monitorización de los niveles de IL6 o sIL6R no es útil para evaluar la respuesta al tratamiento. Sin embargo, medir marcadores de inflamación como la PCR es beneficioso y recomendado.,
otros abordajes terapéuticos
el Rituximab (anti-CD20 mAb) se ha utilizado en un número pequeño de pacientes, estudios de caso únicos y estudios de número pequeño de pacientes. Se utiliza predominantemente como un solo agente, o en algunos casos con esteroides o quimioterapia. El uso de rituximab en estos estudios ha sugerido una eficacia significativa con reducción del tamaño del tumor en la mayoría de los casos.,
como la EC vascular hialina tiene predominio de células que expresan CD20, el rituximab parece ser eficaz; sin embargo, en la variante plasmacítica de la EC, la eficacia de rituximab parece ser limitada, debido a la población predominante de células plasmáticas maduras que son CD20 negativas. Se debe considerar la administración de Rituximab en pacientes con EC unicéntrica que se estén preparando para una intervención quirúrgica.
el uso de esteroides ha sido ampliamente reportado de nuevo en un pequeño número de pacientes y específicamente para manejar la exacerbación aguda de la sintomatología y/o el tamaño de los ganglios linfáticos., Las dosis altas de esteroides tienden a contrarrestar ambos marcadores de inflamación, que es la principal patología conductora en la EC y su sintomatología. Sus efectos inmunosupresores proporcionan beneficios en cuanto al tamaño de los ganglios linfáticos. Un número de casos que lograron una remisión significativa, y en algunos casos la remisión completa, se han reportado con esteroides. Sin embargo, en la mayoría de los casos las respuestas han sido de corta duración y eventualmente se desarrolla una tolerancia. Con los riesgos asociados de efectos secundarios con esteroides, su uso ahora está limitado específicamente con la disponibilidad de terapias basadas en anticuerpos.,
uso de quimioterapia en la EC
también se evaluaron varias opciones quimioterapéuticas. Estos incluyen el uso de Cytoxan con regímenes como CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona), estos dispositivos (ciclofosfamida, vincristina, Adriamicina, dexametasona), VAD (vincristina, Adriamicina, dexametasona) o análogos de los nucleósidos. Una vez más, la quimioterapia no ha sido extremadamente eficaz en este contexto para el control a largo plazo de la enfermedad y los pacientes con EC multicéntrica invariablemente recaen después de la utilización de estos regímenes., Con la disponibilidad de terapia basada en anticuerpos, los regímenes de quimioterapia tuvieron un uso más restringido, por lo general en el contexto de la recaída después de las intervenciones iniciales.
Se ha evaluado la radioterapia como posible medio de controlar la EC unicéntrica, específicamente en los casos en que se requiere una reducción del tamaño del tumor para la resección de la masa principal.
Los pacientes VIH-positivos con EC multicéntrica requieren una intervención terapéutica ligeramente diferente. Son predominantemente hhv8 positivos y son impulsados por la expresión de genes, incluidos los genes IL6 de origen viral., La terapia para estos pacientes se ha evaluado utilizando agentes antivirales específicamente aciclovir / ganciclovir. El Valganciclovir se ha utilizado como terapia de mantenimiento para suprimir la replicación del HHV8 en pacientes con EC. Se recomienda el ensayo de agentes antivirales en pacientes HHV8/VIH positivos como una de las posibles intervenciones iniciales.
El tratamiento óptimo para el VIH en pacientes con EC que utilizan terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) también puede proporcionar beneficios con o sin rituximab.,
En estudios de casos anecdóticos se notificó la eficacia de fármacos nuevos utilizados en pacientes con mieloma como talidomida, lenalidomida y bortezomib, en la EC. Del mismo modo, también se ha notificado una experiencia de un solo caso con el uso de terapia de dosis altas y trasplante autólogo con efecto beneficioso. Con la disponibilidad de terapias eficaces basadas en anticuerpos, el uso de tales modalidades se reserva para casos muy extremos. Se debe evaluar el uso de Bortezomib y lenalidomida en poblaciones de pacientes más grandes para determinar su eficacia y papel en el tratamiento de la EC.,
¿terapias más definitivas?
aunque no existen terapias curativas absolutas para la EC, en pacientes con IL6 elevada, el primer agente de elección será el anticuerpo anti-IL6 o anti-IL6R.
en pacientes con niveles normales de IL6 y con enfermedad vascular hialina, el rituximab es el primer agente de elección.
en la enfermedad localizada, la terapia más definitiva será la extirpación quirúrgica de la masa.
¿qué otras terapias son útiles para reducir las complicaciones?
actualmente no se recomiendan terapias específicas de apoyo, preventivas o auxiliares para la EC.,
¿qué debe decirle al paciente y a la familia sobre el pronóstico?
la EC es un trastorno no maligno con buen pronóstico general. Los pacientes con EC unicéntrica se curan después de una resección quirúrgica completa con recidiva en pacientes muy ocasionales.
El objetivo principal de la terapia es mejorar los síntomas y la calidad de vida. Las terapias actuales basadas en anticuerpos logran este objetivo en la mayoría de los pacientes.
Los pacientes requerirían al menos un seguimiento anual con investigación de laboratorio e imágenes durante los primeros 3 a 5 años.
escenarios»qué pasaría si».,
si los pacientes reciben la terapia descrita para la EC (cirugía y/o terapias basadas en anticuerpos) y tienen enfermedad sintomática residual, entonces se podrían aplicar otros abordajes menos comúnmente utilizados. Esto incluye el uso de esteroides, quimioterapia, talidomida y lenalidomida, así como Velcade. También se ha notificado en raras ocasiones el uso de terapia a dosis altas con trasplante autólogo.
la eficacia de la terapia se juzga primero por el alivio de los síntomas, en segundo lugar, por un cambio en los ganglios linfáticos agrandados y, finalmente, por una normalización de la anormalidad de laboratorio., Si el paciente no tiene enfermedad medible, las anomalías de laboratorio se pueden utilizar como método de evaluación primaria para la evaluación de la respuesta.
Fisiopatología
IL6 juega un papel central en la fisiopatología de la EC a través del receptor IL6. La sospecha original de compromiso de IL6 fue proporcionada por ratones transgénicos de IL6 que desarrollaron síndrome similar a Castleman con plasmacitosis, esplenomegalia y ganglios linfáticos agrandados. Se considera que la IL6 es producida por el ganglio linfático agrandado en la EC, como lo confirma la rápida disminución del nivel de IL6 después de la extirpación quirúrgica., Además, la intervención terapéutica dirigida a la IL6 proporciona un beneficio sintomático, así como clínico.
la base fisiopatológica de la Asociación frecuente del HHV8 en forma de EC asociada a la infección por VIH es la producción de un homólogo viral de IL6. Se cree que la IL6 Media algunos de los efectos de señalización asociados con la IL6 humana en la EC. La il6 Viral también puede inducir la secreción de VEGF, inducir reacciones proinflamatorias, así como inducir la proliferación de células plasmáticas y manifestaciones autoinmunes de la enfermedad.,
¿qué otras manifestaciones clínicas pueden ayudarme a diagnosticar la enfermedad de Castleman?
además de los signos y síntomas típicos de EC, los síntomas o signos dermatológicos o neurológicos, como se describió anteriormente, pueden estar presentes en un tercio de los pacientes.
¿qué otros estudios de laboratorio adicionales se pueden solicitar?
Además de los estudios de laboratorio descritos anteriormente, no es necesario realizar pruebas adicionales.
¿Cuál es la evidencia?
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