Seit der Entdeckung von Dopamin als Neurotransmitter in den späten 1950er Jahren ist Schizophrenie mit Veränderungen im dopaminergen System verbunden. Die Dopaminhypothese der Schizophrenie kann jedoch nicht alle mit dieser Störung verbundenen Symptome erklären. Daher konzentrierte sich die Forschung auch auf die Rolle anderer Neurotransmittersysteme, einschließlich Glutamat, g-Aminobuttersäure, Serotonin und Acetylcholin (ACh) bei Schizophrenie.
In letzter Zeit wurde Schizophrenie mit Veränderungen im muskarinischen ACh-System in Verbindung gebracht.,1,2 Diese Übersicht konzentriert sich auf die muskarinische Hypothese der Schizophrenie und die möglichen Auswirkungen von ACh auf die Behandlung von Schizophrenie.
Acetylcholin als Neurotransmitter
Seit fast einem Jahrhundert wird ACh sowohl im ZNS als auch im peripheren Nervensystem (PNS) als Neurotransmitter anerkannt. ACh spielt eine entscheidende Rolle in einer Vielzahl von ZNS-und PNS-Funktionen, einschließlich sensorischer Wahrnehmung, motorischer Funktion, kognitiver Verarbeitung, Gedächtnis, Erregung, Aufmerksamkeit, Schlaf, Nozizeption, Motivation, Belohnung, Stimmung, Psychose und Neuroplastizität.,
ACh wird in Neuronen aus Acetyl-CoA und Cholin in einer Reaktion synthetisiert, die durch das Enzym Cholin Acetyltransferase katalysiert wird (Abbildung). Inhaltlich siehe Druckversion). Im synaptischen Spalt bindet ACh an präsynaptische und postsynaptische Rezeptoren und wird durch Hydrolyse durch das Enzym Cholinesterase inaktiviert. Cholin wird durch einen spezifischen Cholintransporter zurück in das präsynaptische Neuron transportiert und in die Synthese von ACh recycelt.
Cholinerge Neuronen im Gehirn
Die meisten cholinergen Projektionsneuronen befinden sich im basalen Vorderhirn und im Hirnstamm., Basale Vorderhirn cholinergen Neuronen (z.B., nucleus basalis von Meynert) innervieren die Großhirnrinde und der hippocampus. Hirnstamm cholinerge Neuronen projizieren sich auf das Mittelhirn und den Hirnstamm, einschließlich dopaminerger Zellen in der Substantia nigra und im ventralen tegmentalen Bereich. Cholinerge Interneurone befinden sich hauptsächlich im Striatum und Nucleus accumbens.
Muskarinische und nikotinische ACh-Rezeptoren
Das muskarinische und das nikotinische System sind 2 verschiedene Familien des ACh-Systems. Muskarinische und nikotinische ACh-Rezeptoren unterscheiden sich in Funktion und Struktur., Nikotinische ACh-Rezeptoren sind Liganden-gated Ionenkanal-Rezeptoren. Die Bindung von ACh an den Nikotinrezeptor führt zu einer Aktivierung des Ionenkanals, was zu einem schnellen Zufluss von Natriumionen führt. Im Gegensatz dazu sind muskarinische ACh-Rezeptoren G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Die Aktivierung von Muskarinrezeptoren führt zu einer langsamen, aber möglicherweise nachhaltigeren Reaktion. Obwohl nikotinische ACh-Rezeptoren auch eine Rolle in der Pathophysiologie und Behandlung von Schizophrenie spielen, wird sich diese Überprüfung auf die Rolle des muskarinischen Systems bei Schizophrenie konzentrieren.,
Muscarinische ACh-Rezeptoren
muscarinische ACh-Rezeptoren gehören zur Superfamilie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die entweder Nachrichtentransduktionssysteme aktivieren oder hemmen und somit eine Wirkung auf die intrazellulären zweiten Botenstoffe wie zyklisches Adenosinmonophosphat oder Inositoltriphosphat haben. Muscarinische ACh-Rezeptoren können an cholinergen und nichtcholinergen Zellen an präsynaptischen und postsynaptischen Stellen gefunden werden. Es gibt 5 bekannte muskarinische ACh-Rezeptoren (M1 bis M5)., Alle 5 Subtypen des muskarinischen ACh-Rezeptors sind im menschlichen ZNS vorhanden, wenn auch in regional unterschiedlichen Konzentrationen. M1, M2 und M4 sind die vorherrschenden muskarinischen ACh-rezeptor-Subtypen im ZNS. Tierstudien-insbesondere gentechnisch veränderte Tierstudien-haben dazu beigetragen, die physiologische Rolle der verschiedenen mus-karinischen Rezeptorsubtypen zu klären.3Die muskarinische Hypothese der Schizophrenie
Die muskarinische Hypothese der Schizophrenie postuliert, dass das muskarinische ACh-System eine entscheidende Rolle bei der Pathologie und Behandlung von Schizophrenie spielt., Daten aus klinischen, postmortalen, Neuroimaging-sowie präklinischen und klinischen pharmakologischen Studien stützen diese Hypothese.
Postmortale und Neuroimaging-Studien Postmortale Studien haben eine verringerte Anzahl von M1 und M4 muskarinischen ACh-Rezeptoren bei Personen mit Schizophrenie in mehreren Schlüsselbereichen gezeigt, einschließlich Caudat und Putamen, Hippocampus, anterior und posterior cingulären Kortex und präfrontalen Kortex. (Weitere Informationen finden Sie in der Arbeit von Raedler und Kollegen.1) Ähnliche Veränderungen wurden bei Personen mit bipolarer Störung oder schwerer Depression nicht gefunden.,4 Die Spiegel von M2 – und M4-muskarinischen ACh-Rezeptoren waren bei Schizophrenie unverändert. Diese Ergebnisse werden durch eine Einzelphotonenemissions-CT (SPECT) – Studie gestützt, in der bei Patienten mit Schizophrenie im Vergleich zu gesunden Kontrollen eine signifikante Abnahme der Verfügbarkeit von Muskarinrezeptoren im Kortex und in den Basalganglien in vivo festgestellt wurde.5pharmakologische Studien des muskarinischen Systems
Verschiedene pharmakologische Ansätze (z. B. Erhöhung der intrasynaptischen ACh-Konzentration; agonistische und antagonistische Wirkungen auf Muskarinrezeptoren) können verwendet werden, um auf das muskarinische System abzuzielen., Einige dieser Ansätze wurden auf Schizophrenie angewendet und stellen vielversprechende neue Ziele für ihre pharmakologische Behandlung dar.
Cholinesterasehemmer
Cholinesterasehemmer (Donepezil, Galantamin und Rivastigmin) erhöhen die intrasynaptische Konzentration von ACh durch Hemmung des Enzyms Acetylcholinesterase. Diese Inhibitoren werden verwendet, um die kognitive Funktion bei Demenz zu verbessern.
Eine Reihe von Studien zur Schizophrenie konnte nach Zugabe von Cholinesterase-Inhibitoren zu Antipsychotika keine überzeugende Verbesserung der kognitiven Funktion zeigen.,1,6 In jüngerer Zeit zeigte eine Studie zur Cotreatment mit Donepezil bei 250 Patienten mit Schizophrenie keinen Vorteil für Donepezil gegenüber Placebo.7
Galantamin unterscheidet sich von den anderen Cholinesterase-Inhibitoren. Galantamin ist nicht nur ein Cholinesterase-Inhibitor, sondern auch ein allosterischer Modulator an Nikotinrezeptoren. Dieser kombinierte Wirkungsmechanismus kann bei Schizophrenie vorteilhafter sein, und erste Zusatzstudien zu Galantamin haben eine signifikante Verbesserung einiger Aspekte der kognitiven Funktion gezeigt.,8muskarinische Antagonisten
Anticholinergika wie Benztropin, Biperiden und Trihexyphenidyl wirken sich seit mehreren Jahrzehnten positiv auf die Prophylaxe und Behandlung von durch Antipsychotika induzierten motorischen Nebenwirkungen aus. Gleichzeitig wurde festgestellt, dass Anticholinergika bei gesunden Kontrollen sowie bei Patienten mit Schizophrenie kognitive Dysfunktion verursachen.9,10 Anticholinergika wurden mit einer Verschlechterung der positiven Symptome und einer Verbesserung der negativen Symptome der Schizophrenie in Verbindung gebracht.,11 Patienten mit Schizophrenie berichten von aktivierenden Wirkungen von Anticholinergika, die gelegentlich zum Missbrauch dieser Medikamente führen.12 Aufgrund dieser Wirkungen sowie möglicher nachteiliger Wirkungen (z. B. Harnverhalt, trockener Mund, Verstopfung) wurde die Anwendung von Anticholinergika in letzter Zeit mit einem kritischeren Auge betrachtet. Da der Muskarinrezeptorantagonist Scopolamin kürzlich mit robusten antidepressiven Wirkungen in Verbindung gebracht wurde, muss das Wirkungsspektrum von Anticholinergika möglicherweise neu bewertet werden.,13antimuskarinische Wirkungen von Antipsychotika
Mehrere Antipsychotika haben antimuskarinische Eigenschaften in vitro und können antimuskarinische Nebenwirkungen (zB Mundtrockenheit, Harnverzögerung, Verstopfung) in vivo verursachen. Mit Blick auf atypische Antipsychotika zeigen In-vitrostudien, dass Clozapin und Olanzapin eine starke Bindungsaffinität für muskarinische ACh-Rezeptoren aufweisen, während Quetiapin eine mäßig starke Bindungsaffinität aufweist.14,15
SPECT-imaging kann verwendet werden, um die in vivobindenden Eigenschaften von Antipsychotika an Muskarinrezeptoren zu beurteilen., Die Behandlung mit Clozapin und Olanzapin führt zu einer signifikant verringerten Verfügbarkeit von Muskarinrezeptoren.16,17 Im direkten Vergleich, die Reduzierung von muskarin-rezeptor-Verfügbarkeit konnte gezeigt werden, deutlich stärker nach der Behandlung mit Clozapin als mit olanzapine.18
Die anticholinergen Eigenschaften von atypischen Antipsychotika können zu ihrer reduzierten Rate von behandlungsinduzierten motorischen Nebenwirkungen beitragen. Jüngste Studien haben jedoch gezeigt, dass Muskarinrezeptoren, insbesondere M3-Muskarinrezeptoren, eine wichtige Rolle bei der Blutzuckerregulation spielen.,19 Somit kann das Bindungsprofil von Antipsychotika an Muskarinrezeptoren zu ihrem Risiko beitragen, Diabetes mellitus auszulösen.20muskarinische Agonisten
Muskarinische Agonisten können ein vorteilhafter neuer Behandlungsansatz bei Schizophrenie sein. Betelnusskauen ist in einigen asiatischen und pazifischen Kulturen weit verbreitet. Bei Schizophrenie wurde das Kauen von Betelnüssen mit weniger positiven und negativen Symptomen in Verbindung gebracht.21 Diese Befunde sind in diesem Zusammenhang von besonderem Interesse, da einige psychoaktive Bestandteile von Betelnuss, insbesondere Arecolin, muskarinische Agonisten sind.,
Xanomeline, ein synthetisches Arecolinderivat, ist ein M1 / M4 muscarinischer ACh-Rezeptor-Agonist. Xanomeline wurde zunächst als Therapeutikum für die Alzheimer-Krankheit bewertet. Es zeigte eine dosisabhängige Wirksamkeit gegen psychotische Symptome (z. B. Erregung, Wahnvorstellungen, Halluzinationen) bei der Alzheimer-Krankheit.22 In einer kleinen Pilotstudie zur Schizophrenie führte die Monotherapie mit Xanomeline zu einer Verbesserung der positiven Symptome sowie der kognitiven Funktion.,23 In Tierversuchen zeigten Xanomeline und andere muskarinische Mittel (z. B. BuTAC, PTAC) antipsychotische Eigenschaften ohne Affinität zu Dopaminrezeptoren.
Mehrere M1 muscarinic agonists wurden für die mögliche Behandlung von Patienten mit Demenz entwickelt. Alvameline, Milameline, Sabcomeline, SDZ 210-086 und Xanomeline wurden alle wegen mangelnder Wirksamkeit oder wegen ihrer negativen Wirkungsprofile eingestellt.3 Einigen dieser Wirkstoffe fehlte die wahre Spezifität für den M1-Rezeptor-Subtyp, was zu Dosisbeschränkungen führte., Mit Ausnahme von Xanomeline wurde kein M1 muscarinic Agonist bei Schizophrenie untersucht. Derzeit werden mehrere neuartige M1-muskarinische Agonisten entwickelt, die die Mängel dieser älteren Wirkstoffe überwinden sollen.24 Darüber hinaus sind die muskarinischen Agonisten in den frühen Stadien der Entwicklung für den Einsatz bei Schizophrenie.
N-Desmethylclozapin als erster partieller M1 muscarinischer Agonist
Clozapin bleibt das Antipsychotikum der Wahl bei Patienten mit behandlungsresistenter Schizophrenie. Neuere Studien haben die Überlegenheit von Clozapin für diese Patientengruppe bestätigt.,25,26 Der Mechanismus von Clozapin bleibt schlecht verstanden. Clozapin hat starke in Vivoeffekte auf Muskarinrezeptoren.16 Während es traditionell mit muskarinischem Antagonismus assoziiert ist, verbessern sich einige seiner Nebenwirkungen (z. B. Hypersalivation) tatsächlich unter Behandlung mit Anticholinergika, was auf mögliche muskarinische Agonisteneffekte hindeutet.
Aufgrund seiner einzigartigen pharmakologischen Eigenschaften stand N-Desmethylclozapin (Norclozapin; NDMC), der wichtigste aktive Metabolit von Clozapin, im Mittelpunkt der Aufmerksamkeit., NDMC ist nicht nur ein partieller Agonist an Dopamin-D2-und D3-Rezeptoren, sondern auch ein partieller Agonist an M1-Muskarinrezeptoren.27 NDMC (ACP-104) wird derzeit einer Phase-2-Studie bei Patienten mit Schizophrenie unterzogen. Die Ergebnisse dieser Studie werden dazu beitragen, die Nützlichkeit von M1-muskarinischen Agonisten bei Schizophrenie weiter zu bewerten.,
Zusammenfassung
Die muskarinische Hypothese der Schizophrenie postuliert eine Veränderung des muskarinischen cholinergen Systems als Teil der zugrunde liegenden Pathophysiologie dieser Störung und wird durch Daten aus Neuropathologie, Gehirnbildgebung, präklinischer und klinischer Pharmakologie sowie klinischen Studien gestützt. Die muskarinische Hypothese sollte als Ergänzung zu bestehenden Theorien zur Schizophrenie angesehen werden und bietet einen potenziellen neuen Ansatz für die pharmakologische Behandlung von Schizophrenie.
Alle derzeit verfügbaren Antipsychotika konzentrieren sich auf das dopaminerge System., Die Wechselwirkungen zwischen dem muskarinischen und dem dopaminergen System sind komplex und treten auf verschiedenen Ebenen im Gehirn auf. Es bleibt unklar, ob vorteilhafte Wirkungen von muskarinischen Agonisten bei Schizophrenie in erster Linie durch direkte muskarinische Wirkungen verursacht werden oder sekundär zu einer modulatorischen Wirkung auf das dopaminerge System sind. Diese 2 Mechanismen schließen sich nicht gegenseitig aus und können sich für zusätzliche Wirksamkeit kombinieren.
Einige derzeit verfügbare pharmakologische Wirkstoffe beeinflussen das muskarinische cholinerge System. Mehrere ältere und neuere Antipsychotika interagieren in vitro und in vivo mit Muskarinrezeptoren., Während muskarinischer Antagonismus dazu beitragen kann, das Risiko von behandlungsbedingten motorischen Nebenwirkungen zu senken,trägt der muskarinische Antagonismus auch das Potenzial einer Verschlechterung der kognitiven Funktion. Die Auswirkungen der Zusatzanwendung von Cholinesterasehemmern auf die kognitive Funktion bei Schizophrenie waren bestenfalls gering.
Positive und negative Symptome sowie kognitive Symptome sind potenzielle Zielsymptome für muskarinische Agonisten bei Schizophrenie. Verschiedene muskarinische Agonisten wurden hauptsächlich zur Behandlung von Demenz entwickelt., Diese Mittel wurden wegen Problemen mit der Dosierung und Verträglichkeit aufgegeben. Neue muskarinische Agonisten sind in der Entwicklung mit dem Potenzial für eine bessere Spezifität und Verträglichkeit. Für die Behandlung von Schizophrenie scheinen die muskarinischen Agonisten der vielversprechendste neue Ansatz zu sein.
Experimentelle Daten und erste klinische Daten legen nahe, dass M1 muscarinic Agonists gegen psychotische und kognitive Symptome wirksam sind. Es gibt jedoch begrenzte klinische Daten. NDMC, der aktive Metabolit von Clozapin, ist ein partieller M1 muscarinischer Agonist., Die Ergebnisse erster klinischer Studien mit NDMC werden die Auswirkungen von M1 muscarinic Agonists bei Schizophrenie zusätzlich beleuchten.
Das muskarinische cholinerge System ist ein vielversprechendes neues Ziel für die pharmakologische Behandlung von Schizophrenie. Es sind jedoch große Studien mit neu entwickelten Wirkstoffen erforderlich, um den klinischen Nutzen dieses Ansatzes zu bestimmen. Die Tabellen 1 und 2 enthalten kurze Zusammenfassungen der muskarinischen Behandlungsstrategien für Schizophrenie und der Auswirkungen psychotroper Medikamente auf Muskarinrezeptoren.,d>