Abstract
Desmoplastic small round cell tumor (DSRCT) ist eine seltene und sehr aggressive mesenchymale tumor, der sich in der Bauchhöhle der Jungen Männer Erwachsene. Patienten treten typischerweise mit Symptomen einer abdominalen Sarkomatose auf. Die Diagnose basiert auf der histologischen Analyse von Biopsien, die typischerweise kleine runde blaue Zellen in Nestern zeigen, die durch ein reichlich vorhandenes desmoplastisches Stroma getrennt sind., DSRCT ist mit einer einzigartigen chromosomalen Translokation t(11:22) (p 13; q 12) assoziiert, an der die EWSR1-und WT1-Gene beteiligt sind. Die Prognose ist besonders schlecht; Das mittlere Überleben reicht von 17 bis 25 Monaten, hauptsächlich aufgrund der Präsentation der Mehrheit der Patienten mit metastasierten Erkrankungen. Das Management von DSRCT ist nach wie vor herausfordernd, und trotz aggressiver Behandlungen wie Polychemotherapie, entlarvender Chirurgie und Bestrahlung des gesamten Abdomens fehlt es den derzeitigen Systemen an einer signifikanten Heilungsrate., Es werden verschiedene Methoden zur Verbesserung des Überlebens untersucht: Zugabe von Chemotherapie und gezielten Therapien zum Standard-Neoadjuvans-Protokoll, Abschluss der chirurgischen Resektion mit HIPEC, postoperative IMRT, Behandlung von Lebermetastasen mit Yttrium Microsphere Leberembolisation.
1. Einführung
Desmoplastischer kleiner rundzelliger Tumor (DSRCT) ist ein seltener und hochaggressiver mesenchymaler Tumor, der erstmals 1989 von Gerald und Rosai als separate Identität beschrieben wurde ; Seit dieser Zeit wurden in der Literatur weniger als 200 Fälle berichtet.,
DSRCT entwickelt sich hauptsächlich bei jugendlichen und jungen Erwachsenen mit einer starken männlichen Dominanz; Das Durchschnittsalter bei der Diagnose beträgt etwa 22 Jahre und reicht von 6 bis 49 Jahren, das Verhältnis von Mann zu Frau beträgt 4 : 1 . Der Tumor entwickelt sich typischerweise in der Bauchhöhle und dringt mit mehreren Peritonealimplantaten in das Omentum ein, an denen das Zwerchfell, das Milz-Hilum, das Mesenterium des Klein-und Dickdarms und das Beckenperitoneum beteiligt sind. Organbeteiligung ist unbeständig und sekundär, mit Leber und Lunge als zwei häufige Standorte für metastatische Erkrankungen jenseits des Peritoneums., Die Beteiligung von extraperitonealen Organen wie Hoden, Eierstöcken und Pleura wurde in der Literatur beschrieben. Fernmetastasen können später auftreten .
Wie bei anderen intraabdominalen Tumoren können Patienten über einen längeren Zeitraum asymptomatisch sein und die Diagnose wird gestellt, wenn die Tumorbelastung groß ist. Klinisch zeigen Patienten Symptome einer abdominalen Sarkomatose wie Aszites, Bauchschmerzen und/oder Blähungen, Verstopfung oder Darmverschluss, Erbrechen und Gewichtsverlust.,
Die abdominale Bildgebung durch Ultraschall, Computertomographie oder Magnetresonanztomographie zeigt mehrere Peritonealmassen (von millimetergroßen Knötchen bis zu konfluenten Blättern und Dutzenden bis zu Hunderten von Knötchen bis zu 20 cm oder mehr). Für eine vollständige Inszenierung wird typischerweise die Suche nach viszeralen Metastasen (Leber-und/oder Lunge) mit CT-Scan verwendet.
2. Diagnose und Inszenierung
Die Diagnose basiert auf der histologischen Analyse von Biopsien, die typischerweise kleine runde blaue Zellen in Nestern zeigen, die durch ein reichlich vorhandenes desmoplastisches Stroma getrennt sind., Durch Lichtmikroskopie zeigen Tumorzellen immunhistochemische Reaktivität für epitheliale (Keratin, Epithelmembranantigen), neuronale (neuronenspezifische Enolase) und Muskelmarker (Desmin). DSRCT ist mit einer einzigartigen chromosomalen Translokation t(11:22) (p 13; q 12) assoziiert, an der die EWSR1-und WT1-Gene beteiligt sind . Die Translokation führt zu einer Fusion der 2 Gene mit der Expression eines onkogenen chimären EWSR1-WT1-Proteins, das als Transkriptionsregulator wirkt, der die Genexpression verändert und letztendlich das Tumorwachstum ermöglicht.,
DSRCT ist ein Mitglied der großen Familie kleiner rundzelliger Tumoren im Kindesalter, zusammen mit PNET (Ewing-Sarkom), alveolarem und embryonalem Rhabdomyosarkom, schlecht differenziertem Synovialsarkom und Rhabdoidaltumoren.
Krankheitsstadien und Stufenklassifikationen sind für das Patientenmanagement essentiell und ermöglichen den Vergleich verschiedener Therapiestrategien. Derzeit gibt es jedoch kein validiertes Staging-System für DSRCT, und die Verwendung des UICC-Staging für Sarkom würde dazu führen, dass fast alle Patienten als Erkrankung im Stadium IV eingestuft werden., Trotz aggressiver multimodaler Behandlung liegt das mediane Überleben zwischen 17 und 25 Monaten, wobei weniger als 20% der Patienten ein 5-Jahres-Überleben erreichen.
Zur Klassifizierung der Peritonealkarzinomatose wurden mehrere Staging-Systeme vorgeschlagen. Eine solche Klassifikation ist unerlässlich, um Patienten zu kategorisieren und verschiedene Therapiestrategien vorzuschlagen und zu vergleichen. Das derzeit verwendete Staging-System ist der Peritoneal Cancer Index (PCI), der 4 Stadien beschreibt . Abbildung 1 zeigt die PCI.,
Kürzlich schlugen die Forscher des MD Anderson Cancer Center ein neues Staging-System vor, das auf der PCI und dem Vorhandensein von Lebermetastasen und extraabdominalen Metastasen basiert . Tabelle 1 zeigt dieses Staging-System.,r>
Although promising this staging system needs to be validated in larger cohorts and in other institutions.,
3. Molekularbiologie
Die einzigartige Translokation, die in DSRCT gefunden wird, umfasst EWSR1-und WT1-Gene. EWSR1 kodiert das EWS-Protein, das ein Mitglied der FET-Familie von RNA-bindenden Proteinen ist, während WT1 einen Zink-Finger-Transkriptionsfaktor kodiert. Das in DSRCT gefundene t(11; 22) führt zur Verschmelzung der 5 bis 9 ersten Exonen von EWSR1 und der 3 letzten Exonen von WT1 . Das Fusionsprodukt ist ein 59-kDa-Protein, das den N-terminalen Teil von EWS enthält, der starke transaktivierende Eigenschaften aufweist, und die letzten drei Zink-Finger-Domänen von WT1, die als bindende Domäne fungieren., Das chimäre EWSR1-WT1-Protein wirkt daher als onkogener Transkriptionsfaktor, wie seine Fähigkeit zur Transformation von NIH3T3-Zellen belegt . Mehrere transkriptionelle Ziele der EWSR1-WT1-Chimäre wurden identifiziert, wie der von Thrombozyten abgeleitete Wachstumsfaktor A (PDGFA), der IL2-Rezeptor β, der myeloische Leukämiefaktor 1 (MLF1) oder der insulinähnliche Wachstumsfaktor-1-Rezeptor (IGF1-R); Ihr genauer Beitrag zur Transformation und ihr Potenzial als therapeutisches Ziel sind jedoch nach wie vor wenig bekannt.
4., Das Management von Patienten mit DSRCT
Das therapeutische Management von DSRCT bleibt trotz der Kombination aggressiver Behandlungen wie Polychemotherapie, Entbindungsoperationen und vollabdominaler Bestrahlung eine Herausforderung mit geringer Wirksamkeit.
Aggressives chirurgisches Debulking ist die tragende Säule der therapeutischen Strategie. Debulking Chirurgie ist definiert als definitive Entfernung von mindestens 90% der Tumorlast. Zwei retrospektive Studien mit prognostischen Faktoren bei 32 bzw. 66 Patienten mit DSRCT identifizierten die grobe Tumorresektion als hoch signifikanten Prädiktor für ein verlängertes Gesamtüberleben ., Lal et al. berichtete über ein 3-Jahres-Überleben von 58% bei Patienten, die mit Debulking behandelt wurden, im Vergleich zu keinen Überlebenden über 3 Jahre in der Nonresection-Kohorte ().
Es ist bekannt, dass DSRCT zumindest etwas chemosensitiver und strahlenempfindlicher Tumor ist. Die Hauptreihe zur Bewertung der Wirksamkeit der Chemotherapie wurde 1996 von Kushner et al. . Zwölf Patienten wurden mit dem P6-Protokoll behandelt: 7 Chemotherapien mit Cyclophosphamid (4200 mg/m2), Doxorubicin (75 mg/m2) und Vincristin (HD-CAV) im Wechsel mit Ifosfamid (9 bis 12 mg/m2) und Etoposid (500 bis 1000 mg/m2)., Alle Tumoren reagierten auf HD-CAV, aber es gab keine pathologische vollständige Reaktion. Zwei Patienten starben nach einer Chemotherapie (1 Budd-Chiari-Syndrom und 1 infektiöse Komplikation). Nach Ansprechen auf dieses Induktionsschema wurde eine Tumorresektion versucht; Lokale Strahlentherapie und myeloablative Therapie mit Thiotepa (900 mg/m2) plus Carboplatin (1500 mg/m2) mit Stammzellrettung wurden 5 bzw. Die mediane Überlebenszeit betrug 19 Monate für alle Patienten und 22 Monate für die 7 Patienten, die vollständig auf eine Chemotherapie ansprachen., Eine laufende Studie von NCI bewertet die Zugabe von Irinotecan, Temozolomid und Bevacizumab zum P6-Protokoll. Es ist auch nicht klar, ob solch hohe Dosen der Chemotherapie nützlicher sind als Standarddosen der Chemotherapie, die in Ewing-Sarkom und ähnlichen kleinen runden Zelltumoren eingesetzt werden. Angesichts des schlechten Überlebens trotz dieser hohen chemotherapeutischen Dosen verwenden wir in der erwachsenen Bevölkerung im Allgemeinen niedrigere Dosen als die im Kushner-Papier beschriebenen.,
Wenn solche aggressiven Strategien nicht möglich sind, finden sich in der Literatur mehrere Fallberichte, die ihre Aktivität mit Anthracyclin-basierten Therapien, Trabectedin oder Temsirolimus beschreiben .
Tabelle 2 zeigt die Wirksamkeit von Behandlungen bei Rückfällen.
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Several authors have advocated the use of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) following optimal debulking in patients with DSRCT., Die meisten Patienten mit DSRCT, die mit Dutzenden bis Hunderten von Knötchen am Peritoneum und chirurgischer Exzision anwesend sind, stellen sicher, dass keine mikroskopischen Rückstände fast unmöglich zu erreichen sind. Die Wirksamkeit von HIPEC wurde bereits bei Peritonealkarzinomatose nach Ovarialkarzinom nachgewiesen, was das Überleben auf Kosten einer erhöhten Toxizität verlängert. In DSRCT wurde HIPEC als erhitztes Cisplatin in einer Dosis von 100 bis 150 mg/m2 verabreicht. Nach einigen fallberichten, Hayes-Jordan et al. veröffentlicht im Jahr 2010 die einzige Serie von DSRCT mit HIPEC behandelt . Retrospektive Überprüfung wurde für 24 Patienten mit DSRCT durchgeführt., Drei Untergruppen wurden entsprechend ihrer Behandlung definiert und verglichen: 9 Patienten erhielten keine Operation und wurden mit Chemo-und/oder Strahlentherapie behandelt (Gruppe 1), 7 Patienten erhielten eine Entbindungsoperation (Gruppe 2) und 8 Patienten erhielten eine zytoreduktive Operation und HIPEC (Gruppe 3). Alle Patienten erhielten eine neo-adjuvante Chemotherapie und einige von Ihnen abdominale Bestrahlung, Stammzelltransplantation und/oder Immuntherapie. Postoperative Chemotherapie mit 12 Zyklen Temozolomid und Irinotecan wurde in Aguilera Bericht verabreicht ., Das 3-Jahres-Überleben bei Patienten, die sich einer zytoreduktiven Operation mit HIPEC unterzogen hatten, betrug 71% und unterschied sich statistisch nicht vom 62% 3-Jahres-Überleben von Patienten, die allein operiert wurden. Die Autoren erklären die fehlende statistische Signifikanz mit der begrenzten Größe der Probe. Umgekehrt verbessert eine Operation mit oder ohne HIPEC das Überleben im Vergleich zu Patienten, die allein mit medizinischer Therapie behandelt wurden (26% 3-Jahres-Überleben)., Zwei weitere wichtige Botschaften werden durch den Artikel gebracht: Erstens scheint HIPEC technisch sicherer bei Kindern (und nicht bei Erwachsenen); Zweitens ist das Vorhandensein von Lebermetastasen kein unabhängiger abwertender prognostischer Faktor, aber Krankheit außerhalb Bauch ist. Eine prospektive Phase-II-Studie wird derzeit durchgeführt, um den Nutzen von HIPEC für die zytoreduktive Chirurgie in DSRCT besser zu definieren. Insgesamt sind die Daten, die die Anwendung von HIPEC bei Patienten mit DSRCT unterstützen, begrenzt, und diese Technik wird nicht für die Behandlung von Patienten mit DSRCT außerhalb klinischer Studien empfohlen.,
Die Strahlentherapie des gesamten Abdominopelviums (WAP) wurde auch als Ergänzung zur (vollständigen) Operation mit dem Ziel vorgeschlagen, die lokale Kontrolle zu verbessern. Dies basiert auf einem Bericht von Forschern des Memorial Sloan Kettering Cancer Center, der die Pathologie bei Patienten mit DSRCT untersucht. In dieser Studie erhielten die Patienten eine Induktionschemotherapie mit dem P6-Regime für 7 Zyklen., Nach Chemotherapie und maximalem chirurgischem Debulking erhielten 21 Patienten eine externe Strahlentherapie für den gesamten Bauch und das Becken in einer Dosis von 30 Gy sowie eine Strahlenverstärkung der verbleibenden Tumorstellen für Patienten mit grober Restkrankheit. WAP war mit einer signifikanten gastrointestinalen und hämatologischen Toxizität verbunden (die bei einigen Patienten eine Transfusion roter Blutkörperchen und eine GCSF-Unterstützung erforderte). Die Langzeittoxizität bestand aus Dünndarmverschluss (7/21 Patienten) und Ureterstenose (2/21 Patienten)., Darüber hinaus fielen die meisten Patienten zurück (16 von 21, 76%) und starben schließlich an ihrer Krankheit, während ein Patient an akuter Leukämie starb, während er vollständig ansprach. Alle 16 Rückfälle wurden im Strahlungsfeld gesehen. Insgesamt waren nur 2 Patienten (10%) bei der letzten Nachuntersuchung am Leben und krankheitsfrei, Daten, die sich nicht von anderen Fallreihen in der Literatur unterscheiden.
In jüngerer Zeit, Pinnix et al. berichtete über eine Reihe von 8 Patienten, die nach neoadjuvanter Chemotherapie und Entbindungsoperation (und HIPEC bei 7 Patienten) mit einer gesamten abdominopelvialen intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT) behandelt wurden ., Sie kommen zu dem Schluss, dass eine postoperative IMRT nach einer aggressiven Operation ohne Verdauungssymptome des Grades 4, bei nur 2 Patienten mit roten Zelltransfusionen und bei nur 1 Patienten mit Zytopenie des Grades 4 machbar und gut verträglich ist. Es wurde keine andere Zytopenie festgestellt. Unter diesen 8 Patienten trat nur 1 nach 20 Monaten Nachbeobachtung nicht zurück. Basierend auf diesen Berichten erscheint eine WAP-Strahlentherapie (WAP-RT) bei Patienten mit DSRCT machbar, ist jedoch mit einer signifikanten Toxizität und einer begrenzten Wirksamkeit verbunden. Da in den bisherigen Studien kein Überlebenssignal vorliegt, ist es wiederum schwierig, diese Modalität außerhalb einer klinischen Studie zu empfehlen.,
Kürzlich Subbiah et al. berichtete über den Fall eines jungen Patienten mit Lebermetastasierung von DSRCT, der gegen Chemotherapie resistent war und erfolgreich mit Yttrium-Mikrokugeln behandelt wurde, die durch Embolisation der Leberarterien mit offensichtlicher metabolischer Reaktion auf PET-CT verabreicht wurden . Angesichts der Feststellung einer Peritonealerkrankung bei den meisten Patienten scheint die Therapie durch Infusion von Leberarterien einen sehr begrenzten Platz in der Behandlung von DSRCT zu haben.
5., Schlussfolgerung
Trotz seiner Seltenheit wurden mehrere neue Verfahren in DSRCT bei diesem besonders schweren Tumor, der Kinder betrifft, ohne klinische Nützlichkeit getestet. Die Kombination von Ewing-Sarkom-basierter Polychemotherapie und Debulking-Chirurgie stellt den Standard der Versorgung ab Anfang 2012 dar. Es überrascht nicht, dass Patienten mit erfolgreicher chirurgischer Entlarvung und ansprechender Chemotherapie im Vergleich zu Patientengruppen, die nicht beide günstigen Ergebnisse erzielen, das beste Ergebnis zu erzielen scheinen., Die Auswirkungen neuer Techniken wie HIPEC oder IMRT müssen klar definiert werden, idealerweise im Rahmen prospektiver randomisierter klinischer Studien, da die bisherigen retrospektiven Daten kein positives Überlebenssignal vermitteln. Die gesamte Genomsequenzierung von DSRCT ist im Gange, um Mutationen, einzelne Nukleotidpolymorphismen oder Kopierzahländerungen zu identifizieren, die mit diesen Tumoren verbunden sind, um die Pathogenese zu erforschen und medizinische therapeutische Möglichkeiten zu eröffnen.