co každý lékař potřebuje vědět:
Úvod
Castlemanova nemoc (CD) je vzácná, neklonální lymfoproliferativní porucha. Ovlivňuje jednu oblast lymfatických uzlin (unicentrická) nebo může ovlivnit více oblastí lymfatických uzlin včetně hepatosplenomegalie (multicentrická).
přestože přesný výskyt CD ve Spojených státech amerických (USA) není znám, uvádí se pouze několik set případů ročně.,
Interleukin 6 (IL6) hraje důležitou roli v patofyziologii onemocnění, symptomatologii a jako potenciálním terapeutickém cíli.
Typické příznaky Castleman nemoc jsou únava, noční pocení, horečka, stejně jako ztráta chuti k jídlu a hmotnosti, a jsou spojeny s vysokou sérum IL6 úrovni. Tyto příznaky jsou převládající prezentující rysy, stejně jako příznaky, které ovlivňují kvalitu života pacienta. Další symptomatologie může být způsobena imunitním nedostatkem pacienta a stavem HIV; další příznaky jsou často příznaky spojené s autoimunitními chorobami., Patří mezi ně hemolytická anémie, trombocytopenie, protilátky proti faktoru VIII, čistá aplazie červených krvinek a myasthenia gravis.
unicentrické CD se prezentuje jako mediastinální hmota v 60 až 75% případů, jako cervikální hmota v 15 až 20% a v méně než 10% u břišních nebo jiných hmot. Symptomy se obvykle týkají oblasti zvětšení lymfatických uzlin, která v klasickém případě zahrnuje velkou mediastinální hmotu s plicními příznaky nebo hmatatelnou cervikální lymfadenopatií., Bylo hlášeno několik případů s neobvyklými místy unicentrického CD včetně kůže, nosohltanu, plic a intraabdominální hmoty. Unicentrická Castlemanova nemoc je méně často spojena s výše popsanými ústavními příznaky souvisejícími s IL6.
Multicentrickou CD představuje s generalizovanou lymfadenopatií a/nebo hepatosplenomegalie pozorovány u více než poloviny pacientů a je spojena se systémovými příznaky jako je horečka, noční pocení, únava a hubnutí., Mezi 20 a 30% pacientů má různé formy kožních lézí, včetně nespecifických vyrážek, hemangiomaty, Kaposiho sarkomu, jako jsou léze, léze psoriatického typu a pemfigus. Podobný podíl pacientů s neurologickými příznaky, včetně periferní neuropatie a ve vzácných pokročilých závažných případech, záchvatů a cerebrovaskulární nehody. Vysoké hladiny vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) pozorované v některých případech CD mohou způsobit extravazaci tekutiny s vývojem edému, pleurálního výpotku a ascitu.,
více agresivní formě CD pozorovány převážně u dětí nebo mladých dospělých může být spojena s pemphigus a bronchiolitis obliterans, což vede k rychlé progresivní respirační selhání a vysoký onemocnění související úmrtnosti.
Castleman Nemoc a POEMS syndrom,
CD je také jedním z rysů BÁSNĚ syndrom, který je spojen s endocrinopathy, sklerotické kostní léze, monoklonální gamapatie nejasného významu, a neuropatie.
existuje významné spojení CD s HIV a imunosupresí., CD vyvíjí v tomto nastavení je často spojován s lidským herpes virus 8 (HHV8) infekce.
diagnóza
patologické hodnocení biopsie lymfatických uzlin je nezbytné pro diagnózu. Existují dva základní typy: hyalinní vaskulární typ a plazmocytární varianta, s občasnými případy se smíšeným obrazem. U hyalinního vaskulárního typu CD ukazuje biopsie lymfatických uzlin angiofolikulární hyperplazii s vyčerpanými zárodečnými středovými buňkami as koncentrickou expanzí plášťových zón s malými lymfocyty(vzhled cibule)., Patologie ukazuje hyalinizované krevní cévy, stejně jako přítomnost folikulárních dendritických buněk, ale nedostatek plazmatických buněk. Zvýšené krevní cévy jsou považovány za související s produkcí VEGF, která se produkuje za přítomnosti a zvýšením IL6. Folikulární buňky pozorované u hyalinních cévních CD express CD20 a CD5, ale nejsou klonální.
plazmocytární varianta CD ukazuje interfolikulární zvýšení polyklonálních plazmatických buněk. Lymfoidní architektura je relativně zachována, ale existují hyperplastické folikuly., Smíšený typ CD ukazuje vlastnosti představující jak hyalinní vaskulární Typ, tak plazmacytický Typ.
devadesát procent unicentrického CD je hyalinní vaskulární; zatímco 80 až 90% multicentrického CD je buď plazmocytární nebo smíšený typ.
velmi malý počet pacientů, obvykle multicentrická plazmacytická varianta, se může vyvinout v lymfom.
jste si jisti, že váš pacient má Castlemanovu nemoc? Co byste měli očekávat, že najdete?,
diagnóza Castleman nemoc by se dalo očekávat u pacientů s lokalizované zvětšení lymfatických uzlin nebo generalizované lymfadenopatie s typickými IL6 související příznaky včetně horečky, noční pocení, únava a hubnutí.
další příznaky, jak je popsáno výše, mohou zahrnovat příznaky způsobené lokalizovanou hmotností nebo produkcí cytokinů (VEGF). Fyzikální vyšetření bude demonstrovat především přítomnost buď lokalizované nebo generalizované lymfadenopatie., Pacienti mohou také vykazovat dermatologické nebo neurologické projevy onemocnění nebo se známkami a příznaky spojenými s autoimunitními poruchami a/nebo anémií, pokud jsou přítomny.
obecně jsou příznaky a příznaky spojené s CD nespecifické a nejsou dostatečné pro stanovení diagnózy. Neexistuje jediný patognomonický prezentující rys a biopsie lymfatické uzliny a histologické potvrzení zůstává jediným absolutním testem diagnózy. V řadě situací se provádí vyšetření k vyloučení dalších stavů, zejména maligních onemocnění.,
dejte si Pozor na další podmínky, které mohou napodobovat Castleman nemoc:
diferenciální diagnostika CD je široká a zahrnuje poruchy, které se překrývají s lymfadenopatie, stejně jako patologické nálezy.
všechny možné příčiny lokalizované nebo generalizované lymfadenopatie by měly být považovány za možnou diferenciální diagnostiku CD. První a nejdůležitější podmínky, které je třeba vyloučit maligní onemocnění, konkrétně non-Hodgkinův nebo Hodgkinův lymfom, jak tyto onemocnění vyžadují odlišné a specifické terapeutické intervence., Žádná z laboratorních studií není schopna rozlišit maligní stavy od CD a biopsie lymfatických uzlin s vhodnou histologickou, imunohistochemickou a molekulární analýzou je nezbytná pro diagnózu. Mezi další stavy v diferenciální diagnostice patří autoimunitní poruchy, jako je revmatoidní artritida a onemocnění pojivové tkáně. Jejich diagnóza by také závisela jak na klinické diferenciaci, tak na různých sérologických testech.,
patologické hodnocení a diferenciální diagnostika zahrnuje nejdůležitější identifikaci a diferenciaci reaktivní lymfadenopatie pozorované u řady onemocnění. To opět zahrnuje autoimunitní onemocnění, jako jsou poruchy pojivové tkáně a kolagenová vaskulární onemocnění, HIV a další lymfadenopatie související s imunodeficiencí, stejně jako etiologie infekce.
které osoby jsou nejvíce ohroženy rozvojem Castlemanovy choroby:
pro CD nebyla stanovena žádná specifická predispoziční vlastnost nebo genetická vazba. Nebyly hlášeny ani rodinné případy CD., CD se vyskytuje v relativně mladším věku s nejvyšším výskytem v polovině třicátých až čtyřicátých let. Je zvažována určitá souvislost s autoimunitním onemocněním, v podstatě založená na vyšší expresi IL6 v těchto podmínkách. Vztah příčiny a následku mezi autoimunitním onemocněním a CD je však nejasný. Je možné, že různé autoimunitní procesy mohou vést k vyšší produkce IL6, s eventuální rozvoj a/nebo projevem CD. Na druhé straně IL6 produkovaný CD může také vyvolat autoimunitní reakce.
pacienti s HIV mají zvýšené riziko vzniku CD., CD související s HIV je spojeno s infekcí HHV8, která je považována za předisponující stav CD.
pacienti se syndromem POEMS mohou mít přidružené CD v malém počtu případů. Není jasné, zda je CD součástí a/nebo účinkem básnického syndromu, kde jsou pozorovány vyšší hladiny cytokinů. Jedinci se syndromem básní a lymfadenopatií však musí být hodnoceni na možnost CD.
jaké laboratorní studie byste si měli objednat, abyste pomohli diagnostikovat a jak byste měli interpretovat výsledky?,
diagnóza CD je založena na laboratorním vyšetření a patologickém hodnocení biopsie lymfatických uzlin.
laboratorní testy požadované pro diagnostiku, ale co je důležitější follow-up pacientů s CD, patří:
-
Kompletní krevní obraz
– a to Zejména na zjištění anémie a/nebo trombocytóza.
-
panel chemie
– pro detekci hypoalbuminémie nebo hypergammaglobulinémie.,
-
elektroforéza sérových proteinů a kvantitativní imunoglobuliny
– vyloučit monoklonální protein a potvrdit zvýšené hladiny imunoglobulinů jednoho nebo více typů (IGG, IGA a/nebo IGM ).
-
sérová hladina cytokinu interleukinu-6 je vyžadována a VEGF je volitelná
– IL6 je zvýšena v plazmacytickém CD, zatímco u hyalinních cévních CD je zvýšena jen zřídka.
-
markery reakce akutní fáze
– CRP (C-reaktivní protein), fibrinogen, feritin a ESR (rychlost sedimentace erytrocytů)., Všechny tyto markery jsou zvýšené u většiny pacientů, zejména u pacientů se zvýšenou hladinou IL6. Absence zvýšení těchto markerů nevylučuje CD, ale jeho asociace je častá a poskytuje jedno z opatření k vyhodnocení reakce na terapii. Je důležité vědět, že tyto markery zánětu mohou být zvýšeny v řadě dalších stavů, včetně autoimunitních poruch, zánětu a infekcí.,
-
virologické studie, sérologie HIV a HHV8 s kvantitativní polymerázovou řetězovou reakcí (PCR)
– virologické studie, sérologie HIV a HHV8 s kvantitativním PCR, pokud je indikováno, je nutné stanovit přidružení a také přímou léčbu.
-
imunologické testování
– pro hodnocení markerů autoimunitních poruch a poruch pojivové tkáně.
-
biopsie lymfatických uzlin
– to je nejdůležitější z testů požadovaných pro diagnostiku CD., Jemná jehla aspirace lymfatických uzlin není adekvátní a biopsie lymfatických uzlin je nezbytná pro potvrzení diagnózy a identifikaci podtypu. Hematoxylin a eosin (H a E) barvení a histologické vyšetření ukazuje některé z výše popsaných funkcí pro CD je dostatečná pro diagnózu, ale také, aby vyloučil jakékoli jiné maligní a/nebo reaktivní procesy, které by mohly být přítomny. Analýza biopsie pro klonalitu pomocí přeskupení genů těžkého řetězce imunoglobulinu je nutná k vyloučení jakéhokoli procesu klonálního onemocnění.,
jaké zobrazovací studie (pokud existují) budou užitečné při diagnostice nebo vyloučení diagnózy Castlemanovy choroby?
Počítačová tomografie (CT) krku, hrudníku, břicha a pánve je zásadní jak pro diagnostiku CD a na jevišti to mezi unicentric versus multicentrická onemocnění. CT vyšetření také pomůže identifikovat přítomnost hepatosplenomegalie.
pozitronová emisní tomografie-počítačová tomografie (PET-CT) je také užitečná, protože lymfatické uzliny z CD jsou pozitivní s nízkým SUV (standardní hodnota příjmu)., Pomáhá rozlišovat mezi lymfomem a jinými malignitami, kde mízní uzliny mají mnohem vyšší SUV.
pokud se rozhodnete, že pacient trpí Castlemanovou chorobou, jaké terapie byste měli okamžitě zahájit?
Obecné úvahy
terapeutické rozhodnutí o léčbě CD závisí především na tom, zda má pacient unicentrické nebo multicentrické onemocnění.
u pacientů s lokalizovaným onemocněním potvrzeným zobrazovacími modalitami je nejlepší terapeutickou možností resekce s úplným odstraněním hmoty nebo lymfatických uzlin., Pokud je hmota neresekovatelná z důvodu jejího umístění a/nebo velikosti příliš velká pro úplné odstranění, je před přehodnocením chirurgického zákroku přijat přístup ke snížení velikosti nádoru intervencí.
resekce není léčbou volby pro multicentrické CD, protože úplné odstranění všech hmot není možné a je nutná systémová terapie., Hlavním cílem léčbě multicentrické CD je poskytnout úlevu často invalidizující příznaky spojené s touto formou CD, a také je k dosažení snížení velikosti lymfatických uzlin, získat přímý klinický prospěch. Byla hodnocena řada systémových terapií, včetně chemoterapeutických kombinací, steroidů, některých nových látek, jako je thalidomid a lenalidomid, a biologicky založená terapie zaměřená na IL6.,
možnosti léčby první linie
současné možnosti léčby první linie zahrnují použití kterékoli ze tří protilátek: anti-IL6 nebo anti-IL6 receptoru nebo anti-CD20 monoklonální protilátky.
monoklonální protilátka proti IL6 byla původně hodnocena u jediného pacienta s plazmacytickou variantou CD s významným a rychlým zlepšením symptomatologie a laboratorních abnormalit, včetně zlepšení anémie, albuminu a markerů zánětu, jako je CRP. Tento pacient nakonec podstoupil chirurgickou resekci s dlouhodobou trvalou remisi.,
u pacientů s CD se nedávno vyhodnocuje chimérická monoklonální protilátka zaměřená na IL6 (siltuximab) k neutralizaci lidského IL6. Tato vysoce afinitní protilátka byla hodnocena u 23 pacientů ve stupňujících se dávkách. Osmnáct z 23 pacientů dosáhlo klinického přínosu s významným zlepšením symptomatologie a polovina pacientů prokázala objektivní radiologické zlepšení. V této studii pacienti, kteří dostávali nejvyšší úroveň dávky, dosáhli klinického přínosu, což naznačuje odpověď závislou na dávce. V této studii klinické odpovědi předcházely pozorované radiologické odpovědi., Na nejvyšší úrovni dávky, osm z 11 pacientů mělo objektivní odpověď pomocí standardních kritérií upraven od .. Cheson kritéria.
humanizovaný anti-IL6 receptor mAb (monoklonální protilátky), tocilizumab (Actemra) byla vyvinuta a zkoumána nejprve v Japonsku v klinické studii Fáze II u 28 pacientů. Léčba byla podávána dvakrát týdně v dávce 8 mg/kg po dobu 16 týdnů s úpravou dávky podle potřeby ve fázi prodloužení. Většina pacientů v prodlužovací fázi dostávala léčbu 8 mg / kg každé 2 nebo 4 týdny., Během 16 týdnů byla pozorována rychlá normalizace markerů zánětu, jako je fibrinogen, CRP a ESR se zlepšením albuminu, stejně jako hemoglobin a index tělesné hmotnosti.
v této studii bylo také pozorováno významné snížení lymfadenopatie. Z 28 pacientů zařazených do studie 27 (96%), i nadále dostávat léčbu pro více než 3 roky s trvalým klinické zlepšení; 11 z 15 pacientů na steroidech v době diagnózy, byli také schopni odejít steroidy, nebo snížení dávky po zahájení terapie tocilizumabem. Tocilizumab je schválen pro léčbu CD v Japonsku.,
tocilizumab i siltuximab jsou dobře snášeny s omezenou toxicitou, jako je hyperlipidémie a abnormality cholesterolu vyžadující pečlivé sledování. V obou studiích existují určité důkazy o tom, že může být vyžadována trvalá léčba, protože někteří pacienti, kteří léčbu přerušili, relapsovali. Vyšetření k určení úlohy udržovací terapie a / nebo méně častého podávání tohoto činidla je nutné pro stanovení ideálního harmonogramu těchto látek.,
použití obou protilátek je nejvhodnější u multicentrických CD, stejně jako u příležitostného pacienta s unicentrickým onemocněním, které není funkční, kvůli velikosti a/nebo umístění. Účinnost a potřeba mít detekovatelnou hladinu IL6 v séru, aby byla účinná protilátka řízená IL6, není v současné době stanovena. Takže i když je výhodné použít monoklonální protilátka zaměřena na IL6 u pacientů, kde IL6 úroveň je vysoká, v nepřítomnosti vysoké IL6, dalo by se také vyšetřit anti-IL6 terapie.,
sérové hladiny IL6 i rozpustného IL6R se po léčbě tocilizumabem výrazně zvyšují. Přítomnost volného tocilizumabu naznačuje, že rozpustný IL6 Receptor (sIL6R) je nasycen tocilizumabem a IL6 signalizace je zcela inhibována. Předpokládá se, že zvýšení sIL6R může být způsobeno prodlouženým poločasem eliminace vytvořením imunitního komplexu tocilizumab/sIL6R. Vzhledem k tomuto účinku na jejich kinetiku není monitorování hladin IL6 nebo sIL6R užitečné při hodnocení odpovědi na léčbu. Měření markerů zánětu, jako je CRP, je však prospěšné a doporučeno.,
jiné terapeutické přístupy
Rituximab (anti-CD20 mAb) byl použit u malého počtu pacientů, jednotlivých případových studií a malých studií počtu pacientů. Používá se převážně jako jediný prostředek, nebo v některých případech s steroidy nebo chemoterapií. Použití rituximabu v těchto studiích naznačuje významnou účinnost se snížením velikosti nádoru ve většině případů.,
vzhledem k tomu, že hyalinní vaskulární CD má převahu buněk exprimujících CD20, zdá se, že rituximab je účinný; v plazmocytární variantě CD se však zdá, že účinnost rituximabu je omezená kvůli převládající populaci zralých plazmatických buněk, které jsou CD20 negativní. Rituximab by měl být zvážen u pacientů s unicentrickým CD, kteří jsou připraveni na chirurgický zákrok.
užívání steroidů bylo opět široce hlášeno u malého počtu pacientů a konkrétně ke zvládnutí akutní exacerbace symptomatologie a / nebo velikosti lymfatických uzlin., Vysokodávkové steroidy mají tendenci působit proti oběma markerům zánětu, což je hlavní hnací patologie CD a její symptomatologie. Jeho imunosupresivní účinky poskytují přínos, pokud jde o velikost lymfatických uzlin. U steroidů bylo hlášeno několik případů dosažení významné remise a v některých případech úplné remise. Ve většině případů však byly reakce krátkodobé a nakonec se vyvinula tolerance. S přidruženými riziky vedlejších účinků steroidů je jeho použití nyní omezeno konkrétně na dostupnost terapií na bázi protilátek.,
použití chemoterapie v CD
byla také hodnocena řada chemoterapeutických možností. Patří mezi ně použití Cytoxanu s režimy, jako je CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon), CVAD (cyklofosfamid, vinkristin, Adriamycin, dexamethason), VAD (vinkristin, Adriamycin, dexamethason) nebo nukleosidové analogy. Opět platí, že chemoterapie nebyla v tomto prostředí extrémně účinná pro dlouhodobou kontrolu onemocnění a pacienti s multicentrickým CD vždy relapsem po využití těchto režimů., S dostupností léčby založené na protilátkách měly chemoterapeutické režimy omezenější použití, obvykle při nastavení relapsu po počátečních intervencích.
radiační terapie jako možný prostředek kontroly unicentrického CD byla hodnocena, konkrétně v případech, kdy je pro resekci hlavní hmoty vyžadováno snížení velikosti nádoru.
HIV-pozitivní pacienti s multicentrickým CD vyžadují mírně odlišný terapeutický zásah. Jsou převážně hhv8 pozitivní a jsou řízeny expresí genů včetně IL6 genů virového původu., Léčba těchto pacientů byla hodnocena pomocí antivirotik specificky acyklovir / ganciklovir. Valganciklovir byl použit jako udržovací terapie k potlačení replikace HHV8 u pacientů s CD. Studie antivirových látek u pacientů pozitivních na HHV8 / HIV se doporučuje jako jedna z možných počátečních intervencí.
Optimální terapie pro HIV u pacientů s CD využitím vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART) může také poskytnout výhodu s nebo bez rituximabu.,
Neoficiální případě studie uvádějí účinnost nových agentů využívána u pacientů s myelomem, jako jsou thalidomid, lenalidomid a bortezomib, v CD. Podobně byla s příznivým účinkem hlášena i jednorázová zkušenost s použitím vysokodávkové terapie a autologní transplantace. S dostupností účinných terapií na bázi protilátek je použití takových modalit vyhrazeno pro velmi extrémní případy. Použití bortezomibu a lenalidomidu musí být hodnoceno u větších populací pacientů, aby se zjistila jeho účinnost a úloha při léčbě CD.,
další definitivní terapie?
ačkoli neexistují absolutní léčebné terapie pro CD, u pacientů se zvýšeným IL6 bude prvním lékem volby Anti-IL6 nebo anti-IL6R protilátka.
u pacientů s normální hladinou IL6 a s hyalinním vaskulárním onemocněním je rituximab prvním činidlem volby.
u lokalizovaného onemocnění bude většina definitivní terapie chirurgickým odstraněním hmoty.
jaké další terapie jsou užitečné pro snížení komplikací?
v současné době se pro CD nedoporučují žádné specifické podpůrné, preventivní nebo pomocné terapie.,
co byste měli pacientovi a rodině sdělit o prognóze?
CD je nemaligní porucha s celkovou dobrou prognózou. Pacienti s unicentrickým CD jsou vyléčeni po úplné chirurgické resekci s recidivou u velmi příležitostných pacientů.
hlavním cílem terapie je zlepšit příznaky a kvalitu života. Současné terapie založené na protilátkách dosahují tohoto cíle u většiny pacientů.
Pacienti by vyžadovalo alespoň roční follow-up s laboratorní vyšetřování a zobrazování na prvních 3 až 5 let.
„co když“ scénáře.,
pokud pacienti dostávají popsanou léčbu CD (chirurgie a/nebo terapie na bázi protilátek) a mají zbytkové symptomatické onemocnění, mohou být použity jiné, méně běžně používané přístupy. To zahrnuje použití steroidů, chemoterapie, thalidomidu a lenalidomidu a Velcade. Bylo také hlášeno vzácné použití vysokodávkové terapie s autologní transplantací.
účinnost léčby je posuzována nejprve úlevou od symptomů, za druhé změnou zvětšených lymfatických uzlin a nakonec normalizací laboratorní abnormality., Pokud pacient nemá měřitelné onemocnění, mohou být laboratorní abnormality použity jako primární metoda hodnocení odpovědi.
patofyziologie
IL6 hraje ústřední roli v patofyziologii CD prostřednictvím IL6 receptoru. Původní podezření z účasti IL6 byla poskytována IL6 transgenních myší, které vyvinula Castleman ‚ s-like syndrom s plazmocytózy, splenomegalii, zvětšené lymfatické uzliny. IL6 je považován za produkovaný zvětšenou lymfatickou uzlinou V CD, což potvrzuje rychlý pokles hladiny IL6 po chirurgickém odstranění., Navíc terapeutický zásah zaměřený na IL6 poskytuje symptomatický i klinický přínos.
patofyziologickou základě častých asociace HHV8 v podobě CD spojené s HIV infekcí je výroba virový homolog of IL6. Předpokládá se, že IL6 zprostředkovává některé signalizační účinky spojené s lidským IL6 V CD. Virový IL6 může také vyvolat sekreci VEGF, vyvolat prozánětlivé reakce a také vyvolat proliferaci plazmatických buněk a autoimunitní projevy onemocnění.,
jaké další klinické projevy mi mohou pomoci diagnostikovat Castlemanovu chorobu?
kromě typických příznaků a příznaků CD mohou být u jedné třetiny pacientů přítomny dermatologické nebo neurologické příznaky nebo příznaky, jak je popsáno výše.
jaké další další laboratorní studie lze objednat?
kromě výše popsaných laboratorních studií není třeba provádět žádné další testy.
jaké jsou důkazy?
Castleman, B, Towne, VW. „Case records of the Massachusetts General Hospital; weekly clinicopatological exercise; založil Richard C., Cabot“. N Anglie J Med. svazek. 251. 1954. s. 396-400.
Gerard, L, Berezne, a, Galicier, L. „prospektivní studie rituximabu v chemoterapeuticky závislém viru lidské imunodeficience spojené s multicentrickou Castlemanovou chorobou; ANRS 117 Castleman B Trial“. J Clin Oncol. svazek. 25. 2008. s. 3350-3356.
Beck, JT, Hsu, SM, Wijdenes, J. „stručná zpráva: zmírnění systémových projevů Castlemanovy choroby monoklonální Anti-interleukin-6 protilátkou“. N Engl J Med. svazek. 330. 1994. s. 602-605.
Nishimoto, N, Honda, O, Sumikawa, H ,Johkoh, T, Aozasa, k, Kanakura, y., „Dlouhodobá (5 let) trvalá účinnost tocilizumabu pro multicentrickou Castlemanovu chorobu a účinek na plicní komplikace“. Krev.. 2007. PP. 110
Frizzera, G, Peterson, BA, Bayrd, ED, Goldman, a.“systémová lymfoproliferativní porucha s morfologickými rysy Castlemanovy choroby; klinické nálezy a klinická korelace u 15 pacientů“. J Clin Oncol. svazek. 3. 1985. s. 1202-1216.
Oksenhendler, E, Carcelain, G, Aoki, y., „Vysoké hladiny viru lidského herpesu 8 virová zátěž, lidský interleukin-6, interleukin-10 A C reaktivní protein korelují s exacerbací multicentrické Castlemanovy choroby u pacientů infikovaných HIV“. Krev. svazek. 96. 2000. s. 2069-2073.