Wir werden nun die biochemischen Reaktionen auf eine Reihe physiologischer Zustände betrachten. Unser erstes Beispiel ist der verhungerte Zyklus, den wir alle in den Stunden nach dem Abendessen und durch das nächtliche Fasten erleben. Dieser nächtliche verhungerte Zyklus besteht aus drei Phasen: dem postabsorptiven Zustand nach einer Mahlzeit, dem frühen Fasten während der Nacht und dem Refed-Zustand nach dem Frühstück., Ein Hauptziel der vielen biochemischen Veränderungen in dieser Zeit ist die Aufrechterhaltung der Glukosehomöostase-also eines konstanten Blutzuckerspiegels.
Der wohlgenährte oder postabsorptive Zustand. Nachdem wir ein Abendessen konsumiert und verdaut haben, werden Glukose und Aminosäuren vom Darm ins Blut transportiert. Die diätetischen Lipide werden in Chylomikronen verpackt und vom Lymphsystem ins Blut transportiert. Dieser pathologische Zustand führt zur Sekretion von Insulin, einem der beiden wichtigsten Regulatoren des Kraftstoffstoffwechsels, wobei der andere Regulator Glucagon ist., Die Sekretion des Hormons Insulin durch die β-Zellen der Bauchspeicheldrüse wird durch Glukose und das parasympathische Nervensystem stimuliert (Abbildung 30.15). Im Wesentlichen signalisiert Insulin den gefütterten Zustand—es stimuliert die Speicherung von Brennstoffen und die Synthese von Proteinen auf verschiedene Arten. Zum Beispiel initiiert Insulin Proteinkinasekaskaden—es stimuliert die Glykogensynthese sowohl im Muskel als auch in der Leber und unterdrückt die Glukoneogenese durch die Leber. Insulin beschleunigt auch die Glykolyse in der Leber, was wiederum die Synthese von Fettsäuren erhöht.,
Die Leber hilft, die Glukosemenge im Blut in Zeiten des Überflusses zu begrenzen, indem sie sie als Glykogen speichert, um in Zeiten der Knappheit Glukose freisetzen zu können. Wie wird der überschüssige Blutzucker nach einer Mahlzeit entfernt? Insulin beschleunigt die Aufnahme von Blutzucker in die Leber durch GLUT2. Der Glucose-6-Phosphatspiegel in der Leber steigt an, da erst dann die katalytischen Stellen der Glukokinase mit Glucose gefüllt werden. Denken Sie daran, dass Glukokinase nur dann aktiv ist, wenn der Blutzuckerspiegel hoch ist., Folglich bildet die Leber Glukose-6-Phosphat schneller, wenn der Blutzuckerspiegel steigt. Der Anstieg von Glucose-6-Phosphat in Verbindung mit Insulinwirkung führt zu einem Aufbau von Glykogenspeichern. Die hormonellen Wirkungen auf die Glykogensynthese und-speicherung werden durch eine direkte Wirkung von Glukose selbst verstärkt. Phosphorylase a ist ein Glukosesensor zusätzlich zu dem Enzym, das Glykogen spaltet., Wenn der Glukosespiegel hoch ist, macht die Bindung von Glucose an Phosphorylase a das Enzym anfällig für die Wirkung einer Phosphatase, die es in Phosphorylase b umwandelt, die Glykogen nicht ohne weiteres abbaut. Somit verschiebt Glukose das Glykogensystem allosterisch von einem abbauenden in einen synthetischen Modus.
Der hohe Insulinspiegel im gefütterten Zustand fördert auch den Eintritt von Glukose in Muskel-und Fettgewebe. Insulin stimuliert die Synthese von Glykogen sowohl durch Muskeln als auch durch die Leber., Der Eintritt von Glukose in das Fettgewebe liefert Glycerin-3-Phosphat für die Synthese von Triacylglycerolen. Die Wirkung von Insulin erstreckt sich auch auf den Aminosäure-und Proteinstoffwechsel. Insulin fördert die Aufnahme verzweigtkettiger Aminosäuren (Valin, Leucin und Isoleucin) durch Muskeln. In der Tat hat Insulin eine allgemeine stimulierende Wirkung auf die Proteinsynthese, was den Aufbau von Muskelprotein begünstigt. Darüber hinaus hemmt es den intrazellulären Abbau von Proteinen.
Der frühe Fastenzustand., Der Blutzuckerspiegel beginnt mehrere Stunden nach einer Mahlzeit zu sinken, was zu einer Abnahme der Insulinsekretion und einem Anstieg der Glucagonsekretion führt; Glucagon wird von den α-Zellen der Bauchspeicheldrüse als Reaktion auf einen niedrigen Blutzuckerspiegel im Fastenzustand ausgeschieden. So wie Insulin den Hungerzustand signalisiert, signalisiert Glucagon den verhungerten Zustand. Es dient dazu, Glykogenspeicher zu mobilisieren, wenn keine Glukosezufuhr aus der Nahrung erfolgt. Das Hauptzielorgan von Glucagon ist die Leber., Glucagon stimuliert den Glykogenabbau und hemmt die Glykogensynthese, indem es die zyklische AMP-Kaskade auslöst, die zur Phosphorylierung und Aktivierung der Phosphorylase und zur Hemmung der Glykogensynthase führt (Abschnitt 21.5). Glucagon hemmt auch die Fettsäuresynthese, indem es die Produktion von Pyruvat verringert und die Aktivität der Acetyl-CoA-Carboxylase senkt, indem es in einem unphosphorylierten Zustand gehalten wird. Darüber hinaus stimuliert Glucagon die Glukoneogenese in der Leber und blockiert die Glykolyse durch Senkung des F-2,6-BP-Spiegels.,
Alle bekannten Wirkungen von Glucagon werden durch Proteinkinasen vermittelt, die durch zyklische AMP aktiviert werden. Die Aktivierung der zyklischen AMP-Kaskade führt zu einer höheren Phosphorylase-a-Aktivität und einer niedrigeren Glykogensynthase-a-Aktivität. Die Wirkung von Glucagon auf diese Kaskade wird durch die verminderte Bindung von Glucose an Phosphorylase a verstärkt, wodurch das Enzym weniger anfällig für die hydrolytische Wirkung der Phosphatase ist. Stattdessen bleibt die Phosphatase an Phosphorylase a gebunden,und so bleibt die Synthase in der aktiven phosphorylierten Form., Folglich gibt es eine schnelle Mobilisierung von Glykogen.
Die große Menge an Glukose, die durch die Hydrolyse von Glucose 6-Phosphat aus Glykogen gebildet wird, wird dann aus der Leber in das Blut freigesetzt. Der Eintritt von Glukose in Muskel-und Fettgewebe nimmt als Reaktion auf einen niedrigen Insulinspiegel ab. Die verminderte Glukoseverwertung durch Muskel – und Fettgewebe trägt ebenfalls zur Aufrechterhaltung des Blutglukosespiegels bei. Das Nettoergebnis dieser Wirkungen von Glucagon besteht darin, die Freisetzung von Glukose durch die Leber deutlich zu erhöhen.,
Sowohl Muskeln als auch Leber verwenden Fettsäuren als Brennstoff, wenn der Blutzuckerspiegel sinkt. Somit wird der Blutzuckerspiegel durch drei Hauptfaktoren auf oder über 80 mg/dl gehalten: (1) die Mobilisierung von Glykogen und die Freisetzung von Glukose durch die Leber, (2) die Freisetzung von Fettsäuren durch Fettgewebe und (3) die Verschiebung des verwendeten Brennstoffs von Glukose zu Fettsäuren durch Muskel und Leber.
Was ist das Ergebnis der Erschöpfung der Glykogenspeicher der Leber?, Die Glukoneogenese aus Laktat und Alanin wird fortgesetzt, aber dieser Prozess ersetzt lediglich Glukose, die bereits von den peripheren Geweben in Laktat und Alanin umgewandelt wurde. Darüber hinaus oxidiert das Gehirn Glukose vollständig zu CO2 und H2O. Damit die Nettosynthese von Glukose stattfindet, ist eine andere Kohlenstoffquelle erforderlich. Glycerin, das bei der Lipolyse aus dem Fettgewebe freigesetzt wird, liefert einen Teil der Kohlenstoffe, wobei die verbleibenden Kohlenstoffe aus der Hydrolyse von Muskelproteinen stammen.
Der Refed-Zustand. Was sind die biochemischen Reaktionen auf ein herzhaftes Frühstück?, Fett wird genau so verarbeitet, wie es im normalen gefütterten Zustand verarbeitet wird. Dies ist jedoch bei Glukose nicht der Fall. Die Leber nimmt zunächst keine Glukose aus dem Blut auf, sondern überlässt sie den peripheren Geweben. Darüber hinaus bleibt die Leber in einem glukoneogenen Modus. Jetzt wird jedoch die neu synthetisierte Glukose verwendet, um die Glykogenspeicher der Leber aufzufüllen. Wenn der Blutzuckerspiegel weiter ansteigt, vervollständigt die Leber die Auffüllung ihrer Glykogenspeicher und beginnt, die verbleibende überschüssige Glukose für die Fettsäuresynthese zu verarbeiten.
30.3.1., Metabolische Anpassungen bei längerem Hunger Minimieren den Proteinabbau
Was sind die Anpassungen, wenn das Fasten bis zum Verhungern verlängert wird? Ein typischer gut genährter 70-kg-Mann verfügt über Kraftstoffreserven von insgesamt etwa 161.000 kcal (670.000 kJ; siehe Tabelle 30.1). Der Energiebedarf für einen 24-Stunden-Zeitraum reicht von etwa 1600 kcal (6700 kJ) bis 6000 kcal (25.000 kJ), abhängig vom Ausmaß der Aktivität. So reichen gespeicherte Brennstoffe aus, um den Kalorienbedarf bei Hunger für 1 bis 3 Monate zu decken. Die Kohlenhydratreserven sind jedoch nur an einem Tag erschöpft.,
Auch unter Hungerbedingungen muss der Blutzuckerspiegel über 2,2 mm (40 mg/dl) gehalten werden. Die erste Priorität des Stoffwechsels beim Verhungern besteht darin, dem Gehirn und anderen Geweben (wie roten Blutkörperchen), die absolut von diesem Brennstoff abhängig sind, ausreichend Glukose zuzuführen. Vorläufer von Glukose sind jedoch nicht reichlich vorhanden. Der größte Teil der Energie wird in den Fettacylsäuren der Triacylglycerole gespeichert. Denken Sie daran, dass Fettsäuren nicht in Glukose umgewandelt werden können, da Acetyl-CoA nicht in Pyruvat umgewandelt werden kann (Abschnitt 22.3.7)., Die Glycerin-Sättigung von Triacylglycerin kann in Glukose umgewandelt werden, es ist jedoch nur eine begrenzte Menge verfügbar. Die einzige andere potenzielle Glukosequelle sind Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen stammen. Proteine werden jedoch nicht gespeichert, so dass jeder Abbau einen Funktionsverlust erfordert. Daher besteht die zweite Priorität des Stoffwechsels beim Verhungern darin, Protein zu konservieren, was durch Verlagerung des verwendeten Brennstoffs von Glukose zu Fettsäuren und Ketonkörpern erreicht wird (Abbildung 30.16).
Abbildung 30.16
Kraftstoff-Wahl Beim Verhungern., Die Plasmaspiegel von Fettsäuren und Ketonkörpern nehmen beim Verhungern zu, während der von Glukose abnimmt.
Die metabolischen Veränderungen am ersten Tag des Hungers sind wie die nach einem nächtlichen Fasten. Der niedrige Blutzuckerspiegel führt zu einer verminderten Sekretion von Insulin und einer erhöhten Sekretion von Glucagon. Die dominierenden Stoffwechselprozesse sind die Mobilisierung von Triacylglycerolen im Fettgewebe und die Glukoneogenese durch die Leber. Die Leber erhält Energie für ihren eigenen Bedarf, indem sie aus Fettgewebe freigesetzte Fettsäuren oxidiert., Die Konzentrationen von Acetyl CoA und Citrat nehmen folglich zu, wodurch die Glykolyse abgeschaltet wird. Die Aufnahme von Glukose durch Muskeln ist aufgrund des niedrigen Insulinspiegels deutlich vermindert, während Fettsäuren frei eindringen. Folglich verlagert sich der Muskel fast vollständig von Glukose zu Fettsäuren als Brennstoff. Die β-Oxidation von Fettsäuren durch Muskeln stoppt die Umwandlung von Pyruvat in Acetyl-CoA, da Acetyl-CoA die Phosphorylierung des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes stimuliert, wodurch er inaktiv wird (Abschnitt 17.2.1)., Daher werden Pyruvat, Laktat und Alanin zur Umwandlung in Glukose in die Leber exportiert. Glycerin, das aus der Spaltung von Triacylglycerinen gewonnen wird, ist ein weiterer Rohstoff für die Synthese von Glukose durch die Leber.
Die Proteolyse liefert auch Kohlenstoffskelette für die Glukoneogenese. Während des Hungers werden abgebaute Proteine nicht aufgefüllt und dienen als Kohlenstoffquellen für die Glukosesynthese. Anfängliche Proteinquellen sind solche, die sich schnell umdrehen, wie Proteine des Darmepithels und die Sekrete der Bauchspeicheldrüse., Proteolyse von Muskelprotein liefert einige der Drei-Kohlenstoff-Vorläufer von Glukose. Das Überleben der meisten Tiere hängt jedoch davon ab, dass sie sich schnell bewegen können, was eine große Muskelmasse erfordert, und daher muss der Muskelverlust minimiert werden.
Wie wird der Muskelverlust eingedämmt? Nach etwa 3 Tagen Hunger bildet die Leber große Mengen Acetoacetat und d-3-Hydroxybutyrat (Ketonkörper; Abbildung 30.17). Ihre Synthese aus Acetyl-CoA nimmt deutlich zu, da der Zitronensäurekreislauf nicht in der Lage ist, alle durch den Abbau von Fettsäuren erzeugten Acetyleinheiten zu oxidieren., Die Gluconeogenese erschöpft die Zufuhr von Oxaloacetat, das für den Eintritt von Acetyl-CoA in den Zitronensäurekreislauf unerlässlich ist. Folglich produziert die Leber große Mengen an Ketonkörpern, die in das Blut freigesetzt werden. Zu diesem Zeitpunkt beginnt das Gehirn, anstelle von Glukose nennenswerte Mengen an Acetoacetat zu konsumieren. Nach 3 Tagen Hunger wird etwa ein Drittel des Energiebedarfs des Gehirns durch Ketonkörper gedeckt (Tabelle 30.2). Das Herz verwendet auch Ketonkörper als Brennstoff.
Abbildung 30.17
Synthese von Ketonkörpern in der Leber.,
Tabelle 30.2
Kraftstoffstoffwechsel beim Verhungern.
Nach mehreren Wochen Hunger werden Ketonkörper zum Hauptbrennstoff des Gehirns. Acetoacetat wird durch die Übertragung von CoA von Succinyl CoA zu Acetoacetyl CoA aktiviert (Abbildung 30.18). Die Spaltung durch Thiolase ergibt dann zwei Moleküle Acetyl-CoA, die in den Zitronensäurekreislauf gelangen. Im Wesentlichen sind Ketonkörper Äquivalente von Fettsäuren, die die Blut-Hirn-Schranke passieren können., Nur 40 g Glukose werden dann pro Tag für das Gehirn benötigt, verglichen mit etwa 120 g am ersten Tag des Hungers. Die effektive Umwandlung von Fettsäuren in Ketonkörper durch die Leber und deren Verwendung durch das Gehirn verringert den Bedarf an Glukose deutlich. Daher wird weniger Muskel abgebaut als in den ersten Tagen des Hungers. Der Abbau von 20 g Muskel täglich im Vergleich zu 75 g zu Beginn des Hungers ist am wichtigsten für das Überleben. Die Überlebenszeit einer Person wird hauptsächlich durch die Größe des Triacylglyceroldepots bestimmt.
Abbildung 30.,18
Eintritt von Ketonkörpern In den Zitronensäure-Zyklus.
Was passiert nach Erschöpfung der Triacylglycerolspeicher? Die einzige Brennstoffquelle, die übrig bleibt, sind Proteine. Der Proteinabbau beschleunigt sich und der Tod führt unweigerlich zu einem Verlust der Herz -, Leber-oder Nierenfunktion.
30.3.2., Metabolische Verwerfungen bei Diabetes resultieren aus relativer Insulininsuffizienz und Glucagonüberschuss
Wir betrachten nun Diabetes mellitus, eine komplexe Krankheit, die durch einen stark abnormalen Kraftstoffverbrauch gekennzeichnet ist: Glukose wird von der Leber überproduziert und von anderen Organen zu wenig genutzt. Die Inzidenz von Diabetes mellitus (normalerweise einfach als Diabetes bezeichnet) beträgt etwa 5% der Bevölkerung. In der Tat ist Diabetes die häufigste schwere Stoffwechselerkrankung der Welt; es betrifft Hunderte von Millionen., Typ-I-Diabetes oder insulinabhängiger Diabetes mellitus (IDDM) wird durch Autoimmunzerstörung der insulinsekretierenden β-Zellen in der Bauchspeicheldrüse verursacht und beginnt normalerweise vor dem 20. Der Begriff insulinabhängig bedeutet, dass das Individuum Insulin benötigt, um zu leben. Die meisten Diabetiker hingegen haben einen normalen oder sogar höheren Insulinspiegel im Blut, reagieren jedoch nicht auf das Hormon. Diese Form der Krankheit-bekannt als Typ II oder nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM)—tritt typischerweise später im Leben auf als die insulinabhängige Form.,
Diabetes –
Benannt nach dem übermäßigen Wasserlassen bei der Krankheit. Aretaeus, ein kappadokischer Arzt des zweiten Jahrhunderts nach Christus, schrieb: „Der Beiname Diabetes wurde der Störung zugeordnet, so etwas wie das Passieren von Wasser durch einen Siphon.“Er charakterisierte Diabetes wahrnehmlich als“ ein Abschmelzen von Fleisch und Gliedmaßen in Urin.“
Mellitus –
Aus dem Lateinischen, was „mit Honig gesüßt“ bedeutet.“Bezieht sich auf das Vorhandensein von Zucker im Urin von Patienten mit der Krankheit.,
Mellitus unterscheidet diese Krankheit von Diabetes insipidus, der durch eine gestörte renale Reabsorption von Wasser verursacht wird.
Bei Typ-I-Diabetes fehlt Insulin und folglich ist Glucagon in höheren Konzentrationen als normal vorhanden. Im Wesentlichen befindet sich der Diabetiker trotz einer hohen Blutzuckerkonzentration im biochemischen Hungermodus. Da Insulin mangelhaft ist, ist der Eintritt von Glukose in Zellen beeinträchtigt. Die Leber bleibt in einem glukoneogenen und ketogenen Zustand stecken., Der übermäßige Glucagonspiegel im Verhältnis zu Insulin führt zu einer Abnahme der Menge an F-2,6-BP in der Leber. Daher wird die Glykolyse gehemmt und die Glukoneogenese aufgrund der entgegengesetzten Wirkungen von F-2,6-BP auf Phosphofructokinase und Fructose-1,6-Bisphosphatase stimuliert (Abschnitt 16.4; siehe auch Abbildungen 30.4 und 30.6). Das hohe Glucagon / Insulin-Verhältnis bei Diabetes fördert auch den Glykogenabbau. Daher wird eine übermäßige Menge an Glukose von der Leber produziert und in das Blut freigesetzt., Glukose wird im Urin ausgeschieden (daher der Name mellitus), wenn seine Konzentration im Blut die reabsorptive Kapazität der Nierentubuli übersteigt. Wasser begleitet die ausgeschiedene Glukose, und so ist ein unbehandelter Diabetiker in der akuten Phase der Krankheit hungrig und durstig.
Da die Kohlenhydratverwertung beeinträchtigt ist, führt ein Insulinmangel zum unkontrollierten Abbau von Lipiden und Proteinen. Große Mengen Acetyl-CoA werden dann durch β-Oxidation produziert., Ein Großteil des Acetyl-CoA kann jedoch nicht in den Zitronensäurekreislauf gelangen, da für den Kondensationsschritt zu wenig Oxaloacetat vorhanden ist. Daran erinnern, dass Säugetiere Oxaloacetat aus Pyruvat synthetisieren können, ein Produkt der Glykolyse, aber nicht aus Acetyl CoA; stattdessen erzeugen sie Ketonkörper. Ein auffälliges Merkmal von Diabetes ist die Verschiebung des Kraftstoffverbrauchs von Kohlenhydraten zu Fetten; Glukose, häufiger als je zuvor, wird verschmäht. In hohen Konzentrationen überwältigen Ketonkörper die Fähigkeit der Niere, das Säure-Basen-Gleichgewicht aufrechtzuerhalten., Der unbehandelte Diabetiker kann aufgrund eines gesenkten Blut-pH-Spiegels und Dehydration ins Koma gehen.
Typ II oder nicht insulinabhängiger Diabetes macht mehr als 90% der Fälle aus und entwickelt sich normalerweise bei übergewichtigen Menschen mittleren Alters. Die genaue Ursache für Typ-II-Diabetes muss noch geklärt werden, obwohl eine genetische Grundlage wahrscheinlich erscheint.
30.3.3. Kalorienhomöostase: Ein Mittel zur Regulierung des Körpergewichts
In den Vereinigten Staaten ist Fettleibigkeit zu einer Epidemie geworden, bei der fast 20% der Erwachsenen als fettleibig eingestuft wurden., Fettleibigkeit wird als Risikofaktor bei einer Vielzahl von pathologischen Zuständen wie Diabetes mellitus, Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankungen identifiziert. Die Ursache von Fettleibigkeit ist in den allermeisten Fällen recht einfach—es wird mehr Nahrung verbraucht als benötigt und die überschüssigen Kalorien werden als Fett gespeichert.
Obwohl die proximale Ursache von Fettleibigkeit einfach ist, sind die biochemischen Mittel, mit denen die Kalorienhomöostase und die Apetitkontrolle aufrechterhalten werden, normalerweise enorm komplex, aber zwei wichtige Signalmoleküle sind Insulin und Leptin., Leptin, ein Protein, das aus 146 Aminosäuren besteht, ist ein Hormon, das von Adipozyten in direktem Verhältnis zur Fettmasse ausgeschieden wird. Leptin wirkt durch einen Membranrezeptor (bezogen auf Struktur und Wirkungsmechanismus auf den Wachstumshormonrezeptor; Abschnitt 15.4) im Hypothalamus, um Sättigungssignale zu erzeugen. In Zeiten, in denen mehr Energie verbraucht als aufgenommen wird (der verhungerte Zustand), verliert Fettgewebe Masse. Unter diesen Bedingungen nimmt die Sekretion von Leptin und Insulin ab, die Kraftstoffverwertung wird erhöht und Energiespeicher werden verwendet. Das Gegenteil ist wahr, wenn Kalorien im Übermaß verbraucht werden.,
Die Bedeutung von Leptin für Fettleibigkeit wird bei Mäusen dramatisch veranschaulicht. Mäuse, denen Leptin fehlt, sind fettleibig und verlieren an Gewicht, wenn sie Leptin erhalten. Mäuse, denen der Leptinrezeptor fehlt, sind unempfindlich gegen die Verabreichung von Leptin. Vorläufige Beweise deuten darauf hin, dass Leptin und sein Rezeptor eine Rolle bei der Fettleibigkeit beim Menschen spielen, aber die Ergebnisse sind nicht so eindeutig wie bei der Maus. Das Zusammenspiel von Genen und ihren Produkten zur Kontrolle der Kalorienhomöostase wird für einige Zeit ein aufregendes Forschungsgebiet sein.