Zelluläre Rezeptoren
Wie in Kapitel 3 ausführlicher erläutert, ist der primäre Rezeptor für alle HIVs und SIVs CD4, der auf der Oberfläche von CD4+ T-Lymphozyten, Zellen der Monozyten/Makrophagen-Linie und bestimmten anderen Zellen vorhanden ist (Dalgleish et al. 1984; Klatzmann et al. 1984). Die Infektion all dieser Zelltypen in vitro kann durch einige monoklonale Antikörper gegen CD4 sowie eine lösliche Version von CD4 blockiert werden., Neben dem Nachweis der Notwendigkeit von CD4 für Infektionen deuteten diese Beobachtungen darauf hin, dass es therapeutisch nützlich sein könnte, die Wechselwirkung von CD4 und gp120 zu blockieren. Solche Ansätze haben sich jedoch nicht als klinisch nützlich erwiesen (zur Überprüfung siehe Eiden und Lifson 1992; Kapitel 12.
Zusätzlich zu seiner Rolle als Hauptrezeptor für HIV ist CD4 für die Erzeugung von Immunantworten von entscheidender Bedeutung, da es der natürliche Ligand für Moleküle der Klasse II des Major Histocompatibility Complex (MHC) ist (Doyle und Strominger 1987; Gay et al. 1987, Kapitel 12., Wenn eine Antigen-präsentierende Zelle verarbeitete Peptidantigene in Verbindung mit den MHC-Klasse-II-Molekülen zum T-Zell-Rezeptorkomplex auf dem CD4+ T-Lymphozyten anzeigt, dient CD4 als Adhäsionsmolekül, das die Wechselwirkung stabilisiert. Die Signalisierung wird zumindest teilweise durch Proteinkinasemoleküle erreicht, die an die zytoplasmatische Domäne von CD4 gebunden sind. Wie unten diskutiert (siehe immunpathogene Mechanismen der HIV-Infektion), kann die Bindung von HIV gp120 an CD4 ein wichtiger Bestandteil der HIV-1-Pathogenese sein.
Obwohl humanes CD4 für eine HIV-Infektion unerlässlich ist, reicht es nicht aus., Die Expression von humanem CD4 auf Nagetierzellen macht sie in der Lage Virus zu binden, aber immer noch nicht permissiv für Fusion oder Infektion (Maddon et al. 1986). Obwohl HIV an menschlichen Gehirn-und Hautzellen an CD4 binden kann, tritt in diesen Zellen keine Fusion zwischen der HIV-Hülle und der Zellmembran auf, was auf das Fehlen einer für die Fusion wesentlichen Zelloberflächenkomponente hinweist (Chesebro et al. 1990). Diese Daten, zusammen mit der Resistenz bestimmter CD4+ menschlicher Zelllinien gegen eine Infektion durch HIV-1, deuteten darauf hin, dass sekundäre Zelloberflächenrezeptoren für den Viruseintritt benötigt wurden.,
Die Wirtszellkomponente oder der Corezeptor, manchmal auch als „Fusionsrezeptor“ bezeichnet, wurde erst kürzlich identifiziert. Wie in Kapitel 3 ausführlicher beschrieben, wirken mehrere Rezeptoren für Chemokine-kleine Proteine, die bei Entzündungen als Chemoattraktionsmittel dienen—auch als Corezeptoren und ermöglichen eine HIV-Infektion praktisch jeder Säugetier – oder Vogelzelle, die menschliches CD4 exprimiert (Bates 1996; Moore et al. 1997). Die beiden wichtigsten Corezeptoren sind CXCR4 (auch Fusin oder LESTR genannt) (Endres et al. 1996; Feng et al. 1996) und CCR5 (Akhatib et al. 1996; Choe et al. 1996; Deng et al., 1996; Doranz et al. 1996; Dragic et al. 1996). CXCR4 ist der rezeptor für das chemokin SDF-1 (Bleul et al. 1996; Oberlin et al. 1996), während CCR5 als Rezeptor für die Chemokine MIP-1 α und β sowie RANTES dient (Murphy 1996). Wie weiter unten diskutiert, stellen die Korezeptoren nicht nur eine entscheidende Funktion für den Viruseintritt in Zellen dar, sondern sie sind auch die Hauptdeterminanten des Tropismus unter CD4+ – Zellen. Die Chemokine, die an diese Rezeptoren binden, können die HIV-1-Infektion blockieren (Cocchi et al. 1995; Bleul et al. 1996; Oberlin et al., 1996), und ein Defekt im Gen, das für CCR5 kodiert, verursacht eine natürliche Resistenz gegen HIV-Infektion (Dean et al. 1996; Liu et al. 1996; Paxton et al. 1996; Samson et al. 1996).
Es wurde gezeigt, dass mehrere andere Zelloberflächenmoleküle in vitro als Rezeptoren für HIV fungieren, obwohl ihre Relevanz in vivo noch nicht nachgewiesen ist. Der Fc-Anteil von Immunglobulinen oder Komplementrezeptoren (FcR) kann die Infektion von Zellen der Monozyten/Makrophagen-Linie durch HIV-Antikörper-Komplexe erleichtern. Der FcR kann nach einer Infektion mit Cytomegalovirus (CMV) auf der Oberfläche menschlicher Fibroblasten exprimiert werden., Dadurch können diese Zellen mit HIV-Immunkomplexen infiziert werden (McKeating et al. 1990). Darüber hinaus kann in Gegenwart von Komplement eine antikörperunabhängige Bindung von opsonisiertem HIV an Komplementrezeptoren zu einer Zellinfektion führen (Boyer et al. 1991; Ebenbichler et al. 1991).
Die Infektion einiger CD4-negativer Zelltypen in vitro wie Kolonepithel kann durch Galaktosylceramid vermittelt werden, was durch Hemmung durch monoklonale Antikörper und andere Studien angezeigt wird (Bhat et al. 1991; Manca, 1992; Yahi et al. 1992; Fantini et al. 1993)., Es sollte darauf hingewiesen werden, dass das Niveau der HIV– Replikation in diesen CD4-Zelllinien im Allgemeinen im Vergleich zu permissiven CD4+ – Zellen ziemlich niedrig ist. Es wurde eine kohlenhydratvermittelte Bindung der Mannosereste von HIV gp120 an den Endozytoserezeptor auf der Oberfläche von Makrophagen beobachtet (Larkin et al. 1989). Ein membranassoziiertes mannosebindendes Lektin wurde auch an einer CD4-unabhängigen HIV-Infektion des menschlichen Plazentagewebes beteiligt (Curtis et al. 1992).