Beobachtungen bei Tieren
Hypoglykämische Hirnschäden wurden bei vielen verschiedenen Arten berichtet, darunter Ratten, Kaninchen, Katzen, Hunde und Affen. In einer Studie an nichtkomatösen Ratten wurde festgestellt, dass eine einzelne Episode (75 Minuten) einer moderaten Hypoglykämie (Plasmaglukose ~ 1,7–1,9 mm, d. H. 30,9–34,6 mg/dl) den Zelltod in Unterteilungen des medialen präfrontalen Kortex (einschließlich der prelimbischen, infralimbischen und cingulären Regionen), des Orbitalkortex und des piriformen Kortex (Tkacs et al., 2005)., Auch bei diesen Tieren führte wiederholte Hypoglykämie (1 Stunde, 1-3 mal, Plasmaglukose 1,6–2,8 mm, d. H. 2,91–60 mg/dl) zu einer erhöhten Anzahl sterbender Zellen, insbesondere im bogenförmigen hypothalamischen Kern (Tkacs et al., 2005). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass eine mit isoelektrischem EEG assoziierte hypoglykämische Episode zu einem umfangreicheren ZNS-Schaden führt als eine Episode, die nicht schwer genug ist, um eine isoelektrische Rückverfolgung zu ermöglichen (Auer et al., 1984a, 1985; Haces et al., 2010)., Der durch 30 Minuten hypoglykämisches Koma induzierte neuronale Tod kann bereits 3 Stunden nach der Rückkehr zur Normoglykämie mikroskopisch beobachtet werden (Ferrand-Drake et al., 1999). Darüber hinaus haben Untersuchungen an erwachsenen Tieren gezeigt, dass die Schwere der Hirnschädigung positiv mit der injizierten Insulinmenge zusammenhängt (Weil et al., 1938; Jones und Smith, 1971), und der Grund dafür kann sein, dass eine erhöhte Verfügbarkeit von Insulin zu einer längeren und schweren Hypoglykämie führt.
Die neuronale Hirnschädigung bei hypoglykämischen Ratten (Weil et al.,, 1938; Winkelman und Moore, 1940; Myers und Khan, 1971; Kalimo et al., 1980; Agardh et al., 1981; Auer et al., 1984a, 1984b, 1989; Kalimo et al., 1985; Beitrag von Auer, 1986; Auer und Anderson, 1996; Ferrand-Drake et al., 1999; Mohseni, 2001) ist in den äußeren Schichten des Kortex am offensichtlichsten und schwerwiegender (Grayzel, 1934; Brierley et al., 1971; Ferrand-Drake et al., 1999; Suh et al., 2007b)., In Bezug auf den Schweregrad untersuchten Morita und Kollegen (2004) Hunde mit Insulinomen und beobachteten neuronale Nekrose hauptsächlich in den oberflächlichen bis mittleren Schichten der Großhirnrinde, aber auch in den tiefen Schichten in schweren Fällen. Es ist möglich, dass die Schädigung von Neuronen in den Schichten 2 und 3 irreversibler ist und in den Schichten 4-6 reversibel ist (Auer et al., 1984a). Die Verteilung des neuronalen Verlustes variiert nicht nur in verschiedenen Teilen des Gehirns, sondern auch innerhalb derselben Region (Auer et al., 1984b, 1989; Yamada et al., 2004; Tkacs et al., 2005)., In der Großhirnrinde zum Beispiel fanden Agardh und Kollegen (1981) heraus, dass nach einem 30-minütigen isoelektrischen EEG kleine Neuronen in Schicht 3, aber große Neuronen in Schichten 4 und 5 am stärksten beteiligt waren. Die Verteilung geschädigter Zellen kann nach einer einzelnen hypoglykämischen Episode dieselbe sein wie nach wiederholten Episoden (Tkacs et al., 2005).
Wie oben erwähnt, wurden sterbende Neuronen im Gehirn von hypoglykämischen Ratten in vielen Studien beobachtet, aber nicht in allen (Tkacs et al., 2000, 2005; Yamada et al., 2004; Bree et al., 2009)., Es ist möglich, dass das Ergebnis einer hypoglykämischen Episode in Bezug auf den Zelltod aufgrund von Unterschieden im experimentellen Design variiert. Wie bereits erwähnt, spielen sowohl der Grad als auch die Dauer der Hypoglykämie eine Rolle für das Schicksal der Neuronen. Ein zusätzlicher Faktor in diesem Zusammenhang kann der Hintergrund der Tiere sein, d. H. Ob sie Diabetiker oder gesund sind, bevor sie einer Hypoglykämie ausgesetzt werden. Bree et al., (2009) beobachtete, dass diabetische Gegenstücke im Vergleich zu nichtdiabetischen Ratten 2 Wochen nach einer 60–minütigen Hypoglykämie–Periode trotz ähnlicher Blutzuckerkonzentrationen (0,5-0,8 mM, d. H. 9,1-14,6 mg/dl) eine mehr als zweifach höhere Zelltodesrate im Kortex zeigten mg / dl) zwischen den beiden Gruppen., Zum Vergleich stellten Jiang und Kollegen (2009) fest, dass trotz ähnlicher Plasmaglukosespiegel die Glukosekonzentrationen im Gehirn bei Ratten, die wiederkehrenden hypoglykämischen Episoden ausgesetzt waren, 34% höher waren als bei Ratten, die eine einzige solche Episode erlebten, was darauf hindeutet, dass der metabolische Hintergrund von Tieren die zentrale Glukosekonzentration und damit das neuropathologische Ergebnis einer Hypoglykämie beeinflussen kann.
Wie beim Menschen ist das Kleinhirn und der Hirnstamm bei Versuchstieren durch Hypoglykämie erhalten oder nur geringfügig geschädigt (Finley und Brenner, 1941; Jones und Smith, 1971; Agardh et al.,, 1982; Haces et al., 2010). Im Rückenmark der Ratte wurde von einigen Forschern eine hypoglykämische Schädigung der ventralen Hornneuronen beobachtet (Winkelman und Moore, 1940; Jones und Smith 1971; Auer et al., 1989; Sima et al., 1989), aber nicht von anderen (Mohseni, 2000). Bei Rhesusaffen wurde jedoch festgestellt, dass das Rückenmark trotz motorischer Ungeschicklichkeit und Unfähigkeit zum Sitzen und Gehen normal erscheinen kann (Myers und Khan, 1971), was auf funktionelle oder submikroskopische Defizite hindeutet. Morita et al., (2004) beschrieben zwei Hunde mit einem Insulinom, die an plötzlicher Ataxie, Muskelschwäche litten, und ein Tier zeigte ebenfalls Erblindung. Das Kleinhirn erschien bei einem der Hunde normal, zeigte jedoch eine akute Nekrose mit Verlust von Purkinje und Korbzellen im anderen. In beiden Fällen war die Immunreaktivität gegenüber einem funktionellen Marker von Purkinje-Fasern trotz normaler Morphologie, die durch Hämatoxylin-Eosin-Färbung angezeigt war, stark verringert., Es wurde auch berichtet, dass Hypoglykämie gliale Reaktionen wie Schwellung und Proliferation von Astrozyten und Oligodendrozyten in Regionen neuronaler Schädigung hervorruft (Grayzel, 1934; Weil et al. 1938; Winkelman und Moore, 1940; Finley und Brenner, 1941).
In einer Studie an Neugeborenen Ratten (Ennis et al., 2008) verursachte Hypoglykämie, die durch eine einzelne Insulininjektion induziert wurde, eine ausgedehnte Neurodegeneration im Gehirn. Das Muster des Schadens war ähnlich dem bei Erwachsenen, d. H. Die Großhirnrinde, der Gyrus dentatus (DG) des Hippocampus, des Striatums und des Thalamus waren am anfälligsten., Bei Neugeborenen kann die Entwicklung des neuronalen Todes sowohl durch die Dauer der Hypoglykämie (Zhou et al. 2008) und das postnatale Alter als durch den Grad der Hypoglykämie. Akute insulininduzierte Hypoglykämie ist bei Erwachsenen und P28-Ratten mit einer ausgedehnteren neuronalen Verletzung verbunden als bei P14-Ratten, während das Gehirn von P7-Ratten während einer Hypoglykämie verschont bleiben kann (Ennis et al., 2008).
Daher scheinen die neuropathologischen Folgen einer hypoglykämischen Hirnschädigung bei Tieren denen beim Menschen sehr ähnlich zu sein.