Ansatz zur“ Aspirin-Allergie “ bei kardiovaskulären Patienten

Aspirin (ASS) verhindert durch irreversible Hemmung des Thrombozytencyclooxygenase-1-Enzyms (COX-1) die Thrombozytenaggregation und ist die Hauptstütze der Pharmakotherapie von Patienten mit koronarer Herzkrankheit (CAD). Langfristige ASS-Therapie reduziert die Mortalität bei CAD-Patienten nach einem ersten Koronarereignis. Die periprocedurale ASS-Therapie reduziert die wichtigsten unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse (MACE) nach perkutanen Koronarinterventionen signifikant.,1,2 Trotz einer Fülle klinischer Daten, die eine deutliche Wirksamkeit der ASS-Therapie bei kardiovaskulären Patienten zeigen, ist die ASS-Anwendung in realen Registern weiterhin weniger als optimal.Eine solche Vorgeschichte von Nebenwirkungen auf ASS kann eine langfristige Anwendung bei einem kardiovaskulären Patienten verhindern, wodurch ein optimaler Ereignisschutz verringert wird. Die meisten Nebenwirkungen auf ASS, wie gastrointestinale Intoleranz, sind vorhersehbar und sind dosis-und wirtsbezogen.,5 ASS kann jedoch auch eine Überempfindlichkeitsreaktion hervorrufen, von der es drei Arten gibt: Atemwegsempfindlichkeit (Asthma und/oder Rhinitis), Hautempfindlichkeit (Urtikaria und/oder Angioödem) und systemische Empfindlichkeit (anaphylaktoide Reaktion).6 Verschiedene Begriffe wurden verwendet, um die Überempfindlichkeitsreaktionen auf ASS zu beschreiben, einschließlich ASS-Intoleranz, ASS-Idiosynkrasie, pseudoallergische Reaktionen und ASS-Empfindlichkeit.7 Die Prävalenz der ASS-Empfindlichkeit bei kardiovaskulären Patienten ist nicht bekannt., Neben der Substitution durch eine alternative Klasse von Thrombozytenaggregationshemmern wie Thienopyridinen ist die Desensibilisierung von ASS eine Option für ASS-allergische Patienten, die eine Langzeittherapie bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen benötigen.7

In diesem Artikel überprüfen wir verschiedene Überempfindlichkeitsreaktionen auf ASS und diskutieren Desensibilisierungsprotokolle, um eine ASS-Therapie bei ASS-empfindlichen kardiovaskulären Patienten zu ermöglichen.,

Nebenwirkungen auf ASA

ASA-verschlimmerte Atemwegserkrankung

ASA-verschlimmerte Atemwegserkrankung (AERD) ist eine Triade von Asthma, ASA-Empfindlichkeit und Rhinitis/Nasenpolypen. Patienten mit AERD haben eine aggressive Schleimhautentzündung und leiden unter Ausfällung von Asthma und Rhinitis nach Einnahme von ASS und nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs).8 AERD wird auch allgemein als ASA-empfindliches, ASA-induziertes oder ASA-intolerantes Asthma bezeichnet., AERD ist die Ursache für 10% bis 15% aller Fälle von Asthma, 8 tritt normalerweise im Erwachsenenalter auf und hat eine höhere Prävalenz bei Frauen. Die Bestimmung von Patienten mit dem höchsten AERD-Risiko stellt eine klinische Herausforderung dar. Die meisten Patienten mit AERD haben mittelschweres oder schweres anhaltendes Asthma und leiden an Nasenpolypose und wiederkehrenden Sinusinfektionen.9 Somit kann das Vorhandensein von moderatem oder schwerem persistierendem Asthma als signifikanter Risikofaktor für AERD angesehen werden., Es gab einen Fallbericht über AERD bei mehreren Mitgliedern einer Familie10; Familiäre Ereignisse sind jedoch selten, und daher ist eine Familienanamnese nicht unbedingt ein Risikofaktor für AERD.

Die Hemmung des COX – 1-Enzyms durch ASS und NSAIDs verringert die Produktion von Prostaglandinen (PGs), vor allem PGE2. PGE2, ein Inhibitor des 5-Lipoxygenase-Enzyms, wirkt modulierend auf Mastzellen. Eine verminderte Verfügbarkeit von PGE2 stimuliert bevorzugt den 5-Lipoxygenase-Weg, was zu einem Anstieg der Leukotriene (LTs) führt.,7 Mehrere LTs (insbesondere LTC4, LTD4 und LTE4) vermitteln eine eosinophile Chemotaxis, erhöhen die Gefäßpermeabilität und die Schleimdrüsensekretion und führen zu einer Bronchokonstriktion.Es wurde auch gezeigt, dass diese LTs bei subkutaner Verabreichung an Patienten eine Wheal-und Flare-Reaktion hervorrufen.11 Zu diesem Zeitpunkt ist es nicht vollständig verstanden, warum die Unterbrechung von PGE2 durch ASS und NSAIDs bei einigen Menschen Atemreaktionen verursacht, bei anderen jedoch nicht., Alternative Modulatoren des Prostaglandine-Leukotriene-Weges oder Unterschiede in der Struktur oder Anfälligkeit von COX-Enzymen können für eine unterschiedliche Anfälligkeit von Patienten für ASS verantwortlich sein.8

NSAIDs (ASS)-Induzierte Hauterkrankung

Hautreaktionen auf NSAIDs bestehen aus Urtikaria, die getrennt oder gleichzeitig mit Angioödemen auftreten können. Diese Reaktionen treten auch häufiger im Erwachsenenalter und bei jungen Frauen auf.,Es wurde dokumentiert, dass 12 Hautreaktionen auf ASS häufiger bei atopischen Personen auftreten (Personen mit einer erblichen Veranlagung zur Entwicklung bestimmter Überempfindlichkeitsreaktionen wie Heuschnupfen, Asthma oder Urtikaria).13 Zusätzlich verschlimmern NSAIDs die Urtikaria bei einem Drittel bis zwei Dritteln der Patienten mit chronischer idiopathischer Urtikaria.14

Der postulierte Mechanismus für Hautreaktionen, genau wie für die Atemreaktionen, ist die erhöhte Produktion von Leukotrienen, die aus der COX-1-Hemmung resultiert.,14 Eine Unterstützung dieser „Cyclooxygenase-Theorie“ ist die Demonstration, dass die Vorbehandlung mit Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten NSAID-induzierte Urtikaria-und Angioödem-Reaktionen blockieren kann.14

Zusätzlich zu NSAIDs-klassenbezogener Urtikaria und Angioödem beschreiben Stevenson et al15 einzelmedikamentöse Anaphylaxie und gemischte Reaktionen. Bei der einzelmedikamentösen Anaphylaxie führt nach der anfänglichen Arzneimittelexposition und Sensibilisierung eine nachfolgende Arzneimittelexposition zu kutanen Reaktionen sowie Atemwegsbeschwerden., Es wird angenommen, dass anaphylaktische Reaktionen mit einem Medikament durch Immunglobulin E vermittelt werden und keine Kreuzreaktivität mit anderen NSAIDs aufweisen. Gemischte Reaktionen bestehen aus einem gemischten Krankheitsbild von Urtikaria und/oder Angioödem, Husten, Dyspnoe, Heiserkeit, Keuchen, Rhinorrhoe und/oder Reißen.

ASS-induzierte anaphylaktoide Reaktionen

Anaphylaktoide Reaktionen treten innerhalb von Minuten nach Einnahme von ASS auf und sind durch Hypotonie, Schwellung, Kehlkopfödem, generalisierten Juckreiz, Tachypnoe und Bewusstseinsstörungen gekennzeichnet.,6 Angioödem mit Hypotonie wird im Allgemeinen eher als anaphylaktoide Reaktion als als kutane Reaktion auf ASS angesehen. Da kein spezifisches Immunglobulin E gegen ASS gefunden wurde, werden diese Reaktionen als Anaphylaktoid bezeichnet und sind klinisch nicht von anaphylaktischen Reaktionen zu unterscheiden.7 Die Behandlung von anaphylaktoiden Reaktionen ist die gleiche wie bei anaphylaktischen Reaktionen.,

ASA Challenge und Desensibilisierungsprotokolle

Es gibt keinen In-vitro-Test, der Patienten mit ASA-Überempfindlichkeit identifizieren kann; Der einzige Weg, die Diagnose endgültig zu stellen, ist die provokative ASA Challenge, nämlich orale, bronchiale oder nasale Wege (in den USA sind nur orale ASA-Herausforderungen verfügbar).7 Selbst Hauttests konnten keine konsistenten Wheal-und Flare-Reaktionen hervorrufen.6

Es stehen mehrere erfolgreiche Desensibilisierungsprotokolle zur Verfügung, die orale Verabreichung und Dosierungsintervalle von bis zu 24 Stunden beinhalten., ASA Challenge sollte nicht nur zu diagnostischen Zwecken durchgeführt werden, da einige der Reaktionen sehr schwerwiegend sein können. Bei instabilen Patienten mit CAD und kürzlicher Stentplatzierung müssen Protokolle entwickelt werden, mit denen die ASS-Therapie innerhalb weniger Stunden sicher verabreicht werden kann.16

Desensibilisierungsprotokolle für Patienten mit AERD

Szcezeklik und Stevenson8 beschrieben eine Strategie zur Desensibilisierung von Patienten mit AERD., Dieses Protokoll, auch als „Scripps Clinic Protocol“ bezeichnet, umfasst kleine inkrementelle orale ASS-Dosen, die über einen Zeitraum von 2 bis 3 Tagen verabreicht werden, bis 400 bis 650 mg ASS vertragen werden (Tabelle 1)., Sie empfehlen, dass die Desensibilisierung von ASS, gefolgt von einer täglichen ASS-Behandlung, als therapeutische Option für die folgenden Gruppen von Patienten mit AERD angesehen wird: diejenigen, deren Krankheit nur mit inakzeptabel hohen Dosen systemischer Kortikosteroide kontrolliert werden kann; diejenigen, die wiederholte Nasenpolypektomien und/oder Sinusoperationen benötigen, auch wenn sie keine systemischen Kortikosteroide einnehmen; und diejenigen, die ASS/NSAIDs zur Behandlung anderer Krankheiten wie CAD, Arthritis oder Thromboembolie benötigen.

Schaefer und Gore5 berichteten über eine 45-jährige Patientin mit leichter Asthma-und allergischer Rhinitis in der Anamnese und ASA-Empfindlichkeit., Sie wurde wegen eines Myokardinfarkts ins Krankenhaus eingeliefert, mit Koronarstenting behandelt und zweimal täglich mit Ticlodipin 250 mg entlassen. Sie unterzog sich dem oralen ASA Challenge-Test und der Desensibilisierung ambulant unter Verwendung eines Protokolls ähnlich dem Scripps Clinic-Protokoll von Szcezeklik und Stevenson,8, das in Tabelle 1 beschrieben ist. Der erste Tag der Placebo-Therapie wird durchgeführt, um die Stabilität der Atemwege mit stündlich gemessenen Vitalzeichen und Lungenfunktion zu gewährleisten.,1

Desensibilisierungsprotokolle für Patienten mit ASS / NSAID-induzierten Hautreaktionen

Wong et al. führten Challenge-Desensibilisierungsstudien an 11 Patienten mit ASS – oder NSAID-induzierter Urtikaria oder Angioödem in der Vorgeschichte durch, von denen 9 CAD hatten. Zehn Patienten wurden mit einem Antihistaminikum vorbehandelt und 1 Patient erhielt Prednison (60 mg) in der Nacht vor und am Morgen der Studie. Neun von 11 Patienten tolerierten das Verfahren ohne Nebenwirkungen und setzten die ASS-Therapie von 1 bis 24 Monaten fort, ohne Urtikaria oder Angioödem zu entwickeln., Dieses Protokoll (Tabelle 2) ist besonders nützlich bei Patienten mit instabilem CAD, da es innerhalb weniger Stunden abgeschlossen werden kann und somit eine schnelle Desensibilisierung ermöglicht.

ein Weiteres Protokoll beschrieben von Schäfer und Gore5 verwendet wurde, auf eine 40-jährige Frau mit einem anterioren Myokardinfarkt behandelt mit 2-Gefäß-koronare bypass-Operation., Fünf Jahre vor ihrem Infarkt hatte sie einen Urtikaria – Gesichtsausschlag. Eine 1-Tages-Protokoll für die Bewertung der ASA-und Kleinschreibung Urtikaria durchgeführt wurde (Tabelle 3). Sie tolerierte die Herausforderung gut ohne dermatologische, respiratorische oder systemische Reaktion und wurde auf ASS 81 mg täglich beibehalten. Dieses Protokoll ist nur anzuwenden, wenn ein Null-bis minimales Risiko für eine respiratorische/anaphylaktoide Reaktion besteht.1

Gegenwärtig sind ASA-Desensibilisierungsprotokolle ohne eine allgemein akzeptierte Methodik sehr variabel., Jedes der oben genannten veröffentlichten ASA Challenge / Desensibilisierungsprotokolle kann auf der Grundlage der Präferenz des beratenden Allergologen durchgeführt werden. Es ist wichtig, den klinischen Gesamtstatus des Patienten mit oralen und inhalierten Kortikosteroiden, intra-nasalen Kortikosteroiden, Theophyllin und langwirksamen Bronchodilatatoren vor oralen ASS-Herausforderungen zu optimieren, wenn es die Zeit zulässt.7 Antileukotrien-Modifikatoren wie Zileuton und Montelukast können bronchospastische Reaktionen während oraler ASS-Herausforderungen blockieren, hemmen jedoch häufig keine AERD-Reaktionen., Anticholinergika, Antihistaminika, Cromolyn und kurzwirksame inhalative β-Agonisten sollten jedoch 24 Stunden vor der Anwendung abgesetzt werden. Bei Patienten mit chronischer idiopathischer Urtikaria führt das Absetzen von Antihistaminikum ein oder zwei Tage vor der oralen Herausforderung häufig zu einem Aufflackern der Urtikaria, die mit der Arzneimittelherausforderung zusammenfallen kann, aber nicht mit der Arzneimittelherausforderung zusammenhängt. Da diejenigen mit aktiver Urtikaria (zum Zeitpunkt der Herausforderung) eine viel höhere Prävalenz der ASS-Empfindlichkeit aufweisen, sollten Antihistaminika auf die niedrigste wirksame Dosis reduziert werden.,7 Daher empfehlen wir, Antihistaminika vor einer Herausforderung bei einem Patienten mit AERD abzubrechen, aber Antihistaminika fortzusetzen, wenn eine Herausforderung bei einem Patienten mit Urtikaria durchgeführt wird. ASA Challenge sollte versucht werden, wenn das erzwungene erzwungene exspiratorische Ausgangsvolumen des Patienten in der ersten Minute (FEV1) gleich oder größer als 70% des vorhergesagten FEV1-Wertes und über einem absoluten Wert von 1,5 L liegt. 17

Eine klassische positive ASA Challenge-Reaktion wird als 20% oder mehr beschrieben Abnahme von FEV1 in Kombination mit nasookulären Symptomen (Chemose, Reißen, periorbitale Schwellung, verstopfte Nase, Rhinorrhoe)., Isolierte asthmatische (FEV1-Abnahme) oder nasookulare Symptome können ebenfalls auftreten.5,7,17 Wenn während des ASA Challenge/Desensibilisierungsprotokolls positive Reaktionen auftreten, sollte umgehend mit einer starken symptomatischen Behandlung begonnen werden. Nach einer positiven Reaktion während des Desensibilisierungsprozesses hängen nachfolgende ASS-Dosen vom verwendeten Desensibilisierungsprotokoll ab.5,8,16,17 Nach der Desensibilisierung ist es ratsam, eine regelmäßige ASS-Therapie aufrechtzuerhalten, um durchbruchallergische Reaktionen auf ASS zu verhindern.,

Es gibt keine veröffentlichten Protokolle zur ASA-Desensibilisierung bei Personen, von denen bekannt ist, dass sie auf ASA ansprechen; Vielmehr scheint es praktischer zu sein, ein alternatives Mittel wie Thienopyridine zu verwenden.7 Selektive COX-2-Inhibitoren und niedrig dosiertes Acetaminophen sind im Allgemeinen bei Patienten mit ASS-Empfindlichkeit sicher., Die aktuellen Empfehlungen des American College of Cardiology und der American Heart Association zur Desensibilisierung von ASS bei kardiovaskulären Patienten besagen, dass bei Vorliegen einer echten ASS-Allergie andere Thrombozytenaggregationshemmer wie Dipyridamol, Ticlopidin oder Clopidogrel ersetzt werden können. Der Diagnose-und Managementansatz für kardiovaskuläre Patienten mit einer gemeldeten Vorgeschichte von „ASA-Allergie“ ist in der Abbildung dargestellt.

Schlussfolgerung

Es hat sich gezeigt, dass die ASS-Therapie für kardiovaskuläre Patienten sowohl bei der primären als auch bei der sekundären CAD-Prävention von großem Nutzen ist. Wie oben beschrieben, bilden allergische Reaktionen auf ASS ein klinisches Spektrum, und nicht alle Patienten mit einer berichteten ASS-Allergie haben eine ASS-induzierte anaphylaktoide Reaktion., Die Vermeidung von ASS in den Patientensubgruppen mit AERD-und ASS-induzierten Hautreaktionen wäre für die Mehrheit dieser Patienten ein signifikanter Nachteil aus Sicht der langfristigen Pharmakotherapie. Die richtige Klassifizierung von „ASA-allergischen“ Patienten und die frühzeitige Überweisung an Allergiedienste für eine mögliche ASA-Desensibilisierung ermöglichen die Verwendung dieser hocheffizienten Therapie bei kardiovaskulären Patienten. Populationsbasierte Studien sind erforderlich, um die Prävalenz von ASS-Allergien und klinischen Subtypen bei kardiovaskulären Patienten besser zu dokumentieren., Die Standardisierung eines ASA Challenge/Desensibilisierungsprotokolls erleichtert auch das optimale Management des kardiovaskulären Patienten mit ASA-Allergie.

Fußnoten