Angeborene Vitamin K-abhängige Gerinnungsfaktoren Mangel Typ 1: Eine seltene Blutungsstörung

Zusammenfassung

Kombinierter Mangel an Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren ist in der Regel ein erworbenes klinisches Problem, das häufig auf Lebererkrankungen, Malabsorption oder Warfarin-Überdosierung zurückzuführen ist. Eine vererbte Form der Krankheit ist jedoch sehr selten., Hier berichten wir über ein 4 Monate altes Mädchen, das nach Erhalt ihres Impfstoffs im 4.Monat eine 2-wöchige Vorgeschichte von mehreren Prellungen und eine 1-tägige Vorgeschichte von Schwellungen des rechten Oberschenkels hatte. Laboruntersuchungen zeigten Anämie (Hb 6,0 g/dl) mit extrem verlängerter PT und APTT. Der Faktortest ergab einen Mangel an Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, X sowie Protein C und Protein S. Die Sequenzierung des gesamten Exoms ergab eine neuartige homozygote Mutation (c. 44-5T>A p. (?,)) im γ-Glutamylcarboxylase (GGCX)-Gen, das für die autosomal-rezessiven kombinierten Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren vom Typ 1 verantwortlich ist.

© 2020 Der(die) Autor (en) Veröffentlicht von S. Karger AG, Basel

Einleitung

Hereditäre kombinierte Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktoren Mangel (VKCFD) ist eine seltene angeborene Blutungsstörung, die zu variabel verminderten Konzentrationen der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X sowie natürlichen Antikoagulanzien Protein C, Protein S und Protein Z führt ., Die Manifestation der Blutung reicht von leicht bis schwer mit Beginn in der Neugeborenenperiode in schweren Fällen . Leichte Blutergüsse sind eine häufige Präsentation; Blutungssymptome können jedoch lebensbedrohlich sein. Es kann spontan, mit leichten Traumata oder in einer chirurgischen Umgebung auftreten. Blutungen aus der Nabelschnur wurden berichtet, während Hämarthrose selten beschrieben wird . Mukokutane Blutungen, wie gastrointestinale Blutungen, können aufgrund der verminderten Vitamin-K-Produktion durch Darmbakterien auch nach einer Antibiotikatherapie auftreten., VKCFD kann in den ersten Lebenswochen manchmal zu tödlichen intrakraniellen Blutungen führen, was der hämorrhagischen Erkrankung von Neugeborenen ähnelt, die auf einen erworbenen Vitamin-K-Mangel zurückzuführen ist .

Eine Reihe von nichthomeostatischen Symptomen ist häufig vorhanden, einschließlich Entwicklungs-und Skelettanomalien, die denen der Warfarin-Embryopathie ähneln . Es umfasst das Ersticken der langen Knochenepiphysen, Kurzatmigkeit der distalen Phalangen der Finger und Nasenhypoplasie ., Osteoporose ohne die klassischen Serumzirkulationsmarker der Knochenumlagerung und Pseudoxanthoma elasticum-ähnliche Störungen wurden berichtet .

VKCFD ist eine autosomal-rezessive Störung,die durch Mutationen in den Genen von γ-Glutamylcarboxylase oder Vitamin K2, 3-Epoxid-Reduktase-Komplex, verursacht wird . Diese beiden Proteine sind für die γ-Carboxylierung notwendig, eine postsynthetische Modifikation, die es Gerinnungsproteinen ermöglicht, ihre ordnungsgemäße Funktion anzuzeigen . Die bei VKCFD beobachteten Entwicklungs-und Skelettanomalien sind das Ergebnis einer defekten γ-Carboxylierung einer Reihe von nicht hämostatischen Proteinen ., Es ist wichtig, diesen Zustand von anderen angeborenen oder erworbenen Zuständen zu unterscheiden, und eine Genotypanalyse ist erforderlich, um die Diagnose zu bestätigen. Die Verabreichung von Vitamin K ist die Hauptstütze der Therapie bei VKCFD; Während einer Operation oder schwerer Blutungsepisoden ist jedoch eine Supplementierung mit frischem gefrorenem Plasma (FFP) erforderlich. Darüber hinaus können Prothrombinkomplexkonzentrate und eine Kombinationstherapie mit rekombinanter aktivierter FVII-und Vitamin-K-Supplementierung alternative Behandlungsmöglichkeiten darstellen ., Bei frühzeitiger Diagnose und frühem Therapiebeginn hat VKCFD eine gute Prognose mit minimalen Auswirkungen auf die Lebensqualität der betroffenen Patienten. Dennoch können bei stark betroffenen Patienten, die nach kritischen Ereignissen wie intrakraniellen Blutungen diagnostiziert wurden, dauerhafte behindernde Folgen auftreten .,

Fallbericht

Ein zuvor gesundes 4 Monate altes syrisches Mädchen wurde vom primären Gesundheitszentrum mit einer 2-wöchigen Vorgeschichte von leichten Blutergüssen über die Bauchwand und die oberen Gliedmaßen und einer 1-tägigen Vorgeschichte von Schwellungen des rechten Oberschenkels nach Erhalt des Impfstoffs im 4.Monat in unser Krankenhaus überwiesen. Sie wurde nach 41 Schwangerschaftswochen durch normale vaginale Entbindung geboren; Geburtsgewicht: 3.295 kg, Länge: 48 cm und Kopfumfang: 35 cm. Vorgeburtliche und postnatale Geschichte waren unauffällig. Das Baby erhielt nach der Geburt eine Vitamin-K-Injektion und ihr neugeborenes Screening war normal.,

Sie war auf exklusives Stillen; ihr Wachstum und ihre Entwicklung waren normal für ihr Alter. Sie ist das einzige Kind zu 1st-Cousin Eltern. Es gab keine Familienanamnese einer ähnlichen Blutungsstörung, Lebererkrankung oder anderer Erbkrankheiten.

bei der Untersuchung wurde Folgendes gefunden: – Temperatur von 38,2 °C, HR 168/min, RR 42/min, BP 98/54 mm Hg und SpO2 95% in der Raumluft. Ihr Gewicht betrug 7,7 kg (92.Centile in den WHO-Wachstumscharts) und ihre Länge betrug 63 cm (24,8 th Centile in den WHO-Wachstumscharts). Sie weinte, sah unangenehm aus, blass, aber gut perfundiert., Sie hat subtile kraniofaziale dysmorphe Merkmale wie bilaterale temporale Kahlheit, eine prominente Stirn, eine kurze depressive Nasenbrücke, kleine Nasen, ein kurzes Philtrum und Mikrognathie. Abgesehen von einer zarten, warmen, schlecht definierten Schwellung des vorderen Aspekts des rechten Oberschenkels, die mit einer begrenzten Streckung des rechten Knies einherging, war die systemische Untersuchung unauffällig. Außerdem hatte sie multiple Ekchymose über Rumpf und oberen Extremitäten.

Erste Untersuchungen im primären Gesundheitszentrum zeigten ein gestörtes Gerinnungsprofil mit Hb von 9,6 g / dl., In weniger als 24 h zeigten wiederholte Laboruntersuchungen in unserem Krankenhaus einen Abfall von Hb auf 6,0 g / dl und eine Verschlechterung ihres Gerinnungsprofils (Tabelle 1).

Ultraschall des rechten Oberschenkels zeigte Hinweise auf diffuse Ödeme über dem Unterhautweichgewebe, ansonsten wurde keine Sammlung gesehen. Sie erhielt FFP, verpackt RBC und intravenöses Vitamin K., Sie wurde wegen des Verdachts auf Cellulitis des rechten Oberschenkels mit intravenösen Antibiotika begonnen.

Wiederholte Laboruntersuchungen nach 12 h zeigten eine Verbesserung des Gerinnungsprofils (PT 16,1 s, APTT 51,7 s) und Hb erhöhte sich auf 9,1 g/dl. Ab Tag 2 wurde sie Fieber, die Oberschenkelschwellung besserte sich und die Ekchymose begann zu verblassen.

Um sekundäre Ursachen für Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktoren auszuschließen, wurden Leberfunktionstests, Stuhlanalysen, Pankreaslipase-und Natriumchloridtests durchgeführt; alle waren normal.,

Am Tag 7 wurden PT und APTT erneut verlängert (PT 51.0 s, APTT 65.6 s), eine 2.Dosis Vitamin K wurde verabreicht. Drei Tage später waren wiederholte PT und APTT noch leicht verlängert (PT 32,5 s, APTT 48,4 s), aber sie blieb stabil; Daher wurde sie jeden zweiten Tag mit oralem Vitamin K 2 mg entlassen.

Sie wurde regelmäßig in unserer pädiatrischen hämatologischen Klinik verfolgt, hereditäre kombinierte Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktoren Mangel wurde als wahrscheinliche zugrunde liegende Ursache angesehen. So wurde sie durch Ganz-Exom-Sequenzierung weiter untersucht, die eine neuartige homozygote Mutation nachwies (c.,44-5T>A p.(?)) im GGCX-Gen, das für autosomal-rezessive kombinierte Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktoren vom Typ 1 verantwortlich ist. Beide Elternteile waren heterozygot für die gleiche Mutation (Tabelle 2).

Interessanterweise entdeckte die Ganz-Exom-Sequenzierung eine heterozygote Mutation (c. 5191T>A, p.(Ser1731Thr)) im von Willebrand factor (VWF) – Gen, das für autosomal dominant von Willebrand krankheit Typ 1., Beide Elternteile waren heterozygot für das gleiche.

Ferner wurde eine homozygote pathogene Variante (c. 19G>A p.(Glu7Lys)) im für die Hämoglobin-C-Erkrankung verantwortlichen HBB-Gen nachgewiesen. Beide Elternteile waren heterozygot. Ihr Hb-Elektrophorese zeigte Hb F 7.5%, Hb A2 3.3%, und Hb-C 88.7%, im Einklang mit homozygoten Hb-C-Krankheit.

Darüber hinaus wurde eine Skelettuntersuchung durchgeführt, die mit Ausnahme des fehlenden Nasenknochens normal war und auf die nicht hämostatischen Manifestationen im Zusammenhang mit VKCFD zurückgeführt werden konnte (Abb. 1).

Bei der Nachsorge ging es ihr gut, ohne Blutungsmanifestation und danach ein fast normales Gerinnungsprofil. Ihr letzter Klinikbesuch war im Alter von 20 Monaten; Die Dosis von oralem Vitamin K wurde jeden zweiten Tag auf 4 mg eingestellt.

Diskussion / Schlussfolgerung

Ein kombinierter Mangel an Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren ist in der Regel ein erworbenes klinisches Problem., Eine seltene vererbte Form der defekten γ-Carboxylierung, die zu einem frühen Einsetzen von Blutungen führte, wurde erstmals 1966 von McMillan und Roberts beschrieben und anschließend als Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktoren-Mangel (VKCFD) bezeichnet . Es handelt sich um eine sehr seltene autosomal-rezessive Erkrankung mit geringer Inzidenz (<30 Verwandte weltweit berichtet) ., Biochemische und molekulare Studien identifizierten zwei Varianten dieser autosomal-rezessiven Störung: VKCFD1, das mit Punktmutationen im γ-Glutamylcarboxylase-Gen (GGCX) assoziiert ist, und VKCFD2, das aus Punktmutationen im Vitamin-K-Epoxid-Reduktase-Gen (VKOR) resultiert. Die Blutung reicht von leicht bis schwer .

In unserem Fall wurden die erworbenen Ursachen von VKCFD ausgeschlossen. Eine spät einsetzende hämorrhagische Erkrankung des Neugeborenen war unwahrscheinlich, da der Patient bei der Geburt Vitamin K erhielt. Es gab keine Vorgeschichte der Einnahme von mütterlichen Medikamenten wie Warfarin oder Antibiotika., Der Patient florierte gut und es gab keine Hinweise auf Malabsorption.

Mit dem Verdacht auf vererbte VKCFD wurde eine Ganz-Exom-Sequenzierung durchgeführt. Es entdeckte eine neuartige homozygote Mutation (c. 44_5T>A p.(?)) im GGCX-Gen, das für autosomal-rezessive kombinierte Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktoren vom Typ 1 verantwortlich ist. Beide Elternteile waren heterozygot.

Ganz-Exom-Sequenzierung detektierte eine weitere heterozygote(c. 5191T>A, p. (Ser1731Thr)) Mutation im VWF-Gen, das für autosomal dominante von Willebrand-Krankheit Typ 1 verantwortlich ist., Wir glauben jedoch, dass dies nichts mit den Blutungsmanifestationen der Patientin zu tun hat, zumal ihr von Willebrand-Faktor normal ist und beide Elternteile dieselbe Variante tragen und keine Blutungsmanifestation haben.

Überraschenderweise wurde bei der Sequenzierung von ganzen Exomen auch eine homozygote pathogene Variante (c. 19G>A p.(Glu7Lys)) im HBB-Gen nachgewiesen, das für die Hämoglobin-C-Krankheit verantwortlich ist. Hb-Elektrophorese zeigte Hb C von 88,7%., Patienten, die homozygot für Hb C (Hb CC) sind, können einen leichten Grad an hämolytischer Anämie haben; Unser Patient hat jedoch während des gesamten Follow-ups stabiles Hämoglobin.

VKCFD-betroffene Patienten zeigen häufig ein variierendes Muster nicht-hämostatischer Symptome. Entwicklungs-und Skelettanomalien, die denen der Warfarin-Embryopathie ähneln, sind auffällige nicht-hämostatische Merkmale . Bei unserem Patienten zeigte die Skelettuntersuchung einen fehlenden Nasenknochen, was auf eine nicht hämostatische Manifestation der Krankheit hindeuten könnte.

Zusammenfassend ist die erbliche kombinierte VKCFD eine sehr seltene angeborene Blutungsstörung., Die Verabreichung von Vitamin K ist die Hauptstütze der Therapie; Dennoch ist das Ansprechen auf die Behandlung äußerst unterschiedlich, daher sollte die Behandlung auf die individuellen Bedürfnisse zugeschnitten sein. Die Gesamtprognose ist gut mit frühzeitiger Diagnose und angemessenem Management. Wir berichten über diesen Fall, um Kinderärzte für diese sehr seltene angeborene Blutungsstörung und ihr Management zu sensibilisieren.

Nach bestem Wissen gibt es keinen zuvor gemeldeten Fall von VKCFD in Kombination mit von Willebrand-Krankheit und Hämoglobin-C-Krankheit.,

Bestätigung

Wir danken den Eltern der beschriebenen Patientin dafür, dass sie uns erlaubt haben, ihre Details mitzuteilen. Wir möchten auch Dr. M. K. für seine wertvollen und konstruktiven Vorschläge bei der Erstellung dieses Fallberichts sehr herzlich danken. Seine Bereitschaft, seine Zeit so großzügig zu geben, wurde sehr geschätzt.

Ethikerklärung

Die Eltern des Patienten gaben ihre schriftliche Einwilligung zur Veröffentlichung dieses Falls einschließlich der Veröffentlichung von Bildern.

Disclosure Statement

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte zu erklären.,

Finanzierungsquellen

Keine.

Autorenbeiträge

S. A. A.: Schrieb das Manuskript.

M. A. R.: Überwachte und revidierte das Manuskript.

S. M. S.: Half, das Manuskript zu überwachen.

M. A. A.: Half beim Schreiben des Diskussionsteils des Manuskripts.