Anaplastisches großzelliges Lymphom
Das anaplastische großzelliges Lymphom ist ein Lymphom reifer (peripherer)T-Zellen, das sich durch eine starke Expression von CD30 (Ki-1) und morphologisch durch das Vorhandensein großer „Markenzeichen“ – Zellen auszeichnet.113 Diese Lymphome können als systemische Erkrankung oder als primäre kutane Neoplasien auftreten., Eine Teilmenge der systemischen Lymphome exprimiert das anaplastische Lymphomkinase-Protein (ALK) infolge von ALK-Gen-Umlagerungen und wurde von der jüngsten WHO-Klassifikation54,56 als ALCL, ALK-positiv bezeichnet. Diese bilden den häufigsten Subtyp von ALCL, der bei Kindern auftritt. Sowohl bei pädiatrischen als auch bei erwachsenen Patienten wurden nur seltene Fälle von primärem kutanem ALK + ALCL berichtet.114.115 Fälle von ALK-negativem primärem Hautlymphom wurden auch bei Kindern berichtet.,116
Das anaplastische großzellige Lymphom wurde zunächst als Lymphom beschrieben, das aus großen anaplastischen Zellen mit pleomorphen Kernen (daher die Bezeichnung) und sinusförmiger Lymphknotenbeteiligung bestand, die CD30 exprimierten (Ki-1).113,117 Dieser histologische Subtyp von ALCL wird nun als gemeinsamer (klassischer) Subtyp bezeichnet. Die Verfügbarkeit eines immunhistochemischen Assays für die ALK-Expression hat die Erkennung von Lymphomen mit sehr heterogener Morphologie als ALCL ermöglicht., Folglich wurde der Begriff ALK-Lymphom oder ALKoma für diese Kategorie von Tumoren vorgeschlagen, um morphologische Varianten, denen eine offensichtliche anaplastische Morphologie fehlt, besser unterzubringen.118 ALCL umfasst typischerweise die Lymphknotennebenhöhlen und den interfollikulären Bereich mit subtotalem Effacement der Lymphknotenarchitektur., Unabhängig von ihrem morphologischen Subtyp bestehen ALK-positive ALCLs aus einer Mischung in variablen Anteilen großer anaplastischer „Markenzeichen“ – Zellen mit nieren-oder hufeisenförmigen Kernen und kleinen atypischen lymphoiden Zellen mit unregelmäßigen Kernumrissen sowie Entzündungszellen, die Histiozyten und Plasmazellen umfassen können. Beim gemeinsamen (klassischen) Typ überwiegen die Markzellen und bilden manchmal kohäsive Cluster und Blätter, aber beim kleinen Zelltyp sind diese Zellen spärlich und das neoplastische Infiltrat besteht überwiegend aus kleinen lymphatischen Zellen.,119 Im lymphohistiozytischen Typ können die neoplastischen Zellen innerhalb eines üppigen polymorphen entzündlichen Hintergrunds, der Histiozyten und Plasmazellen umfasst, schwer zu identifizieren sein.ist normalerweise arm an Neutrophilen und Eosinophilen; und zeigt manchmal assoziierte fibroblastische Proliferation, vaskuläre Proliferation und Fibrose.120 Gelegentlich kann die fibrotische Komponente dem Tumor eine partielle Knötchen verleihen. Innerhalb dieses Infiltrats hebt die immunhistochemische Färbung für CD30 oder ALK große Tumorzellen hervor, die sich typischerweise um Blutgefäße ansammeln., Im monomorphen Typ können die Markzellen schwer zu finden sein, wobei der Tumor überwiegend aus einer monotonen, hoch mitotischen Population großer immunoblastischer Zellen besteht. Diese letztere Variante kann aufgrund häufiger Makrophagen des brennbaren Körpers mit einem „Sternenhimmel“-Erscheinungsbild verbunden sein. Selten kann sich ALCL mit prominenter (leukämischer) peripherer Blutbeteiligung manifestieren (bei Diagnose oder bei Rückfall).,121-125 In solchen Fällen umfassen die Lymphomzellen, die auf dem peripheren Blutabstrich zu sehen sind, eine Mischung in variablen Anteilen kleiner lymphatischer Zellen mit ausgeprägter Kernmembranunregelmäßigkeit („cerebriform“) und großer immunoblastischer Zellen mit tief basophilem und gelegentlich vakuoliertem Zytoplasma und grob verklumptem Kernchromatin. In den meisten Fällen dominieren kleine Zellen, die der zellulären Zusammensetzung der kleinzelligen Variante sehr ähnlich sind., Insbesondere besteht in solchen Fällen ein signifikanter Anteil der peripheren Blutleukozytose normalerweise aus Granulozyten, die eine ausgeprägte Linksverschiebung und toxische Veränderungen aufweisen können. Diese Befunde, kombiniert mit dem klinischen Bild von Fieber, Unwohlsein und Atemnot, können von der atypischen lymphatischen Population ablenken. Beim Sarkomatoidtyp sind alle Tumorzellen spärlich und in einem ödematösen Stroma vorhanden, das atypisch proliferierende Fibroblasten enthält., In diesen Fällen können die Tumorzellen die klassische Morphologie oder ein Spindelzellenbild aufweisen und sich um Blutgefäße ansammeln. Seltene histologische Subtypen von ALCL umfassen riesenzellreich, 117 Signet-Ring-Zelle, 127 neutrophilenreich, 128-130 und Eosinophil reich.131 Die letzteren drei wurden nur in ALK-negativen ALCL berichtet.
Bei der immunhistochemischen Färbung sind ALCL-Zellen charakteristisch positiv für CD30 und ALK (in den ALK-positiven Fällen) und in der Regel positiv für CD45 (gemeinsames Leukozyten-Antigen)., In der kleinzelligen Variante (einschließlich der Formen mit leukämischer Darstellung) können die kleinen Zellen CD30-negativ sein und zeigen normalerweise ein viel niedrigeres Expressionsniveau von ALK als die großen „Hallmark-Zellen“, die sich auch in denselben Tumoren manifestieren. Die Mehrheit der ALK-positiven ALCLs sind auch epitheliale Membranantigen (EMA) positiv (und Cytokeratin negativ).132 Viele Tumoren drücken CD43 aus., Obwohl die Mehrheit dieser Tumoren bei der Untersuchung auf molekularer Ebene von T-Abstammung ist, können viele von ihnen nicht mehrere Pan-T-Zell-Antigene exprimieren, die durch Immunhistochemie nachweisbar sind, daher der offensichtliche „Nullzell-Phänotyp“.“Mehr als 50% dieser Lymphome exprimieren CD3, CD5, CD7 und CD45RO nicht.133 Die Mehrheit der ALCL wird CD2 und CD4 ausdrücken, aber sie sind nur außergewöhnlich CD8 positiv. Unabhängig vom CD4 / CD8-Expressionsstatus sind die Tumorzellen sehr oft positiv für zytotoxische T-Zell-Antigene (z. B. TIA-1, Perforin, Granzyme B)., Seltene ALCLs drücken auch CD56 aus, was als Faktor einer schlechten Prognose vorgeschlagen wurde. Die durchflusszytometrische Analyse zeigt normalerweise einen ähnlichen Immunphänotyp. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass 40% bis 50% der analysierten Fälle Antigene exprimieren, die typischerweise mit der Myeloiddifferenzierung assoziiert sind, wie CD11b, CD13, CD15 und CD33.134-136
Alle ALK-positiven ALCLs zeigen eine aberrante Expression von ALK, einer membrangebundenen Rezeptor-Tyrosinkinase, die nicht durch normale lymphoide Elemente exprimiert wird. In normalen Geweben kann die ALK-Expression nur in verstreuten Neuronen im Gehirn gefunden werden.,137 Die in ALCL beobachtete aberrante ALK-Expression ist das Ergebnis verschiedener chromosomaler Translokationen, die den ALK-Locus (Chromosom 2p23) anderen Partnergenen gegenüberstellen, was wiederum zur Aktivierung führt und die subzelluläre Lokalisation des ALK bestimmt (wie durch Immunhistochemie gesehen). Die häufigste Translokation manifestiert sich in bis zu 75% ALCL ist t(2;5)(p23;q35).138-142 Das Ergebnis dieser Translokation ist ein Fusionsprotein (p80), das den Teil des ALK-Proteins mit assoziierter Tyrosinkinaseaktivität und die in 5q35 codierte Oligomerisationsdomäne von Nucleophosmin (NPM) umfasst.,137,143,144 Normale NPM-Moleküle dimerisieren und pendeln zwischen dem Zytoplasma und dem Kern (Nucleolus). Aus diesem Grund kann in den meisten ALCL-Fällen, die die NPM-ALK-Fusion enthalten, die ALK-Expression immunhistochemisch im Kern und im Zytoplasma nachgewiesen werden. Mehrere andere Translokationen wurden in ALK-positivem ALCL beschrieben (Frequenz, 2% -5%)., Dazu gehören t (1;2) (q21;p23) (Fusionspartner Tropomyosin 3-Gen), 141,145 t(2;3) (p23;q21) (Fusionspartner Tropomyosin-Rezeptorkinase-fusioniertes Gen), t(2;22) (p23;q11) (Fusionspartner Clathrin-schwerkettiges Gen), 146 und inv(2) (p23;q35) (Fusionspartner Pur H-Gen).147 In all diesen Fällen sind die Fusionspartner für ALK Proteine, die dimerisieren (Aspekt, der für die Aktivierung der Kinasefunktion von ALK essentiell zu sein scheint), sich aber typischerweise im Zytoplasma lokalisieren. Daher kann in ALCL, das diese Translokationen enthält, die ALK-Expression nur im Zytoplasma nachgewiesen werden., Das Vorhandensein von NPM-ALK kann zu diagnostischen Zwecken unter Verwendung von PCR, reverser Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) oder Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung (FISH) untersucht werden. Die aberrante ALK-Expression scheint eine wesentliche Rolle bei der Tumorigenese in ALCL zu spielen.148,149 ALK-Inhibitoren werden derzeit als potenzielle therapeutische Mittel für diese Art von Lymphom untersucht.
Zahlreiche Studien haben Signalwege aufgedeckt, die für die Biologie des ALK-positiven ALCL wichtig sind, insbesondere bei Tumoren, in denen das NPM-ALK-Fusionsprodukt enthalten ist., Diese Wege scheinen für die NPM-ALK–induzierte Tumorigenese wichtig zu sein und sind attraktive therapeutische Ziele. Dazu gehören der Janus Kinase / Signal Transducer und Aktivator der Transkription (JAK/STAT) (insbesondere die JAK3 und STAT3 Familienmitglieder) und die PI3Kinase/Akt Bahnen. Es wurde gezeigt, dass eine Hemmung dieser Wege Apoptose induziert und das Tumorzellwachstum in Studien an Lymphomzelllinien hemmt. Es wurde ebenfalls gezeigt, dass die Hemmung der Src-Kinase pp60src und die pharmakologische Blockade von Hsp90 in vitro eine Lymphomzellapoptose induzieren.150