Susan Lindquist är forskare vid Howard Hughes Medical Institute, beläget i Institutionen för molekylärgenetik och cellbiologi vid University of Chicago. Hon svarar:
”’Prion’ är en term som först används för att beskriva det mystiska smittämnet som är ansvarigt för flera neurodegenerativa sjukdomar som finns hos däggdjur, inklusive Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (CJD) hos människor., Ordet i sig härrör från ”proteinhaltig infektiös partikel” ; det hänvisar till den initialt kätterska hypotesen att det infektiösa medlet som orsakar dessa sjukdomar endast består av protein, utan nukleinsyragenom. (Alla tidigare kända patogener, såsom bakterier och virus, innehåller nukleinsyror, vilket gör det möjligt för dem att reproducera.) Prionhypotesen förklarade varför det mystiska smittämnet är resistent mot ultraviolett strålning, vilket bryter ner nukleinsyror, men är mottagligt för ämnen som stör proteiner.,
” ett stort genombrott inträffade när forskare upptäckte att smittämnet huvudsakligen består av ett protein som finns i membranen hos normala celler, men i detta fall har proteinet en förändrad form eller konformation. Vissa forskare hypoteser att det förvrängda proteinet kan binda till andra proteiner av samma typ och få dem att ändra sin konformation också, vilket ger en kedjereaktion som sprider sjukdomen och genererar nytt infektiöst material., Sedan dess har genen för detta protein klonats framgångsrikt, och studier med transgena möss har stärkt prionhypotesen. Bevisen till stöd för hypotesen är nu mycket stark, men inte obestridlig.
”forskning om prionsjukdomar har nyligen accelererat av flera skäl. För det första har det ökande experimentella beviset genererat stort intresse för vad som verkar vara en helt ny typ av sjukdomsmekanism., För det andra har demonstrationen att prioner är ansvariga för ”galna kosjukan” (bovin spongiform encefalopati), som har infekterat ett stort antal nötkreatur i Storbritannien och panikat allmänheten, lånat ut ny brådska till sökandet efter ett botemedel-särskilt eftersom upptäckten att smittade kor kan vara ansvariga för flera nya fall av CJD hos människor. Slutligen har jag och mina kollegor nyligen bestämt att ett fenomen som liknar prioninfektion finns i jäst.,
” När det gäller jäst innebär fenomenet att en viss genetisk egenskap passerar från moderceller till dotterceller, snarare än överföring av ett smittämne från en individ till en annan. Dessa genetiska egenskaper hade varit kända i många år, men deras förbryllande arvsmönster (till exempel kan de passera genom en Cells cytoplasma, snarare än kärnan där DNA finns) hade undgått förklaring. Vi vet nu att den genetiska egenskapen överförs av proteiner som kodas i kärnan men som kan ändra deras konformation i cytoplasman., När denna förändring har inträffat, inducerar de omkonfigurerade proteinerna andra nybildade proteiner av samma typ för att ändra deras konformation också. Molekylärgenetisk forskning om jäst bör påskynda upplösningen av grundläggande frågor om arbetet med protein-vikningskedjereaktioner. Och viktigare, det tyder på att prionmekanismen är allestädes närvarande bland levande saker och kan vara ansvarig för många fenomen andra än neurodegenerativa sjukdomar som CJD.,”
Mark Rogers i zoologiska institutionen och Bioteknik Centre vid University College, Dublin, lägger till en del ytterligare information:
”begreppet” prio ” myntades av Stanley B. Prusiner av University of California School of Medicine i San Francisco 1982 för att skilja det smittämne som orsakar scrapie hos får, Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (CJD) i människor och bovin spongiform encefalopati (BSE) hos nötkreatur från andra, mer typiska smittämnen., Prionhypotesen postulerar att dessa sjukdomar orsakas inte av ett konventionellt virus eller bakterie utan av ett protein som har antagit en onormal form.
” den process genom vilken denna förändring sker är inte tydlig och det finns en hel del arbete pågår för att fastställa strukturen av prionproteinet i både dess normala och avvikande former. Nyligen har forskare utvecklat en molekylär modell av båda varianterna och har publicerat papper som beskriver strukturen hos prionproteiner (som tillverkas av E. coli-bakterier som ändrades genom rekombinanta DNA-tekniker)., Ytterligare arbete med magnetisk resonansavbildning och röntgenkristallografi bör hjälpa oss att förstå de viktigaste strukturella elementen som gör det möjligt för prion att välja den normala cellulära formen i den sjukdomsproducerande varianten. Det är troligt att andra cellulära komponenter hjälper till i denna process, så arbetet med att förstå cellbiologin hos båda formerna av proteinet är också viktigt.,”
Shaun Heaphy på avdelningen för mikrobiologi och immunologi vid Leicester University erbjuder denna översikt:
”Ett antal dödliga nervnedbrytande sjukdomar hos människor–till exempel Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (CJD), kuru och Gerstmann-Str¿ussler-Scheinker (GSS) sjukdom–är tänkt att vara som orsakas av ett smittämne som kallas prion. Prioner orsakar också sjukdomar hos ett stort antal andra djur, inklusive skrapie hos får och bovin spongiform encefalopati (BSE) hos kor. Kollektivt är dessa sjukdomar kända som överförbara spongiform encefalopatier.,
”orsaken till CJD var Okänd i många år; det inträffade till synes slumpmässigt, med en mycket låg förekomst. På 1950-talet identifierades en epidemisk överförbar sjukdom som heter kuru, som liknar CJD, i främre stammen i Papua Nya Guinea. Överföring av sjukdomen inträffade under en rituell begravningsprocess där hjärnan hos en död stammedlem avlägsnades från skallen, kokades och ätit., Vetenskaplig analys av hjärnorna hos personer som hade dött av CJD eller kuru visade att deras hjärnvävnad hade ett spongiformt utseende, det vill säga det fanns hål där celler borde vara, vilket indikerar en encefalopati eller minskning av antalet hjärnceller.
D. Carleton Gajdusek, som arbetar vid AMERIKANSKA National Institutes of Health, visade att extrakt av hjärnan förberedd från människor som hade dött av creutzfeldt-jakobs sjukdom eller kuru kan orsaka en liknande sjukdom när de sätts in i hjärnan på schimpanser. Dessa experiment föreslog uppenbarligen närvaron av ett smittämne., Denna slutsats har bekräftats genom oavsiktlig överföring av CJD till patienter som genomgår olika medicinska behandlingar, såsom hornhinnetransplantationer och Human tillväxthormonbehandling.
”förvirrande erkände forskare också att vissa prionsjukdomar, såsom GSS, var ärvda. Arvsmönstret erkändes som autosomalt och dominerande, vilket innebär att om en förälder utvecklade GSS, fanns det en 50-procentig chans att ett barn av båda könen också skulle utveckla sjukdomen., Varje förklaring till orsaken till en prionsjukdom måste därför redogöra för slumpmässiga, ärftliga och överförda varianter av sjukdomen.
”även om det ännu inte finns en allmänt accepterad förklaring av detta pussel, görs framsteg. Vi vet nu att ett normalt cellulärt protein, kallat PrP (för proteinhaltig infektiös partikel) och som finns i oss alla, är centralt involverat i spridningen av prionsjukdomar. Detta protein består av cirka 250 aminosyror.
”Vissa forskare tror att prionerna bildas när PrP associerar med en främmande patogen nukleinsyra., Detta kallas virinohypotesen. (Virus består av proteiner och nukleinsyror som specificeras av virusgenomet. En virino skulle också bestå av proteiner och nukleinsyror, men proteinkomponenten specificeras av värdgenomet, inte patogenens genom). Till stöd för virinohypotesen är förekomsten av olika prionstammar som orsakar olika mönster av sjukdom och ras sant; förekomsten av stammar i patogener är vanligtvis resultatet av förändringar i nukleinsyrasekvensen hos det infektiösa medlet., Forskare har inte hittat någon nukleinsyra i samband med ett prion, trots intensiva ansträngningar i många laboratorier. Dessutom verkar prioner förbli smittsamma även efter att ha utsatts för behandlingar som förstör nukleinsyror.
” detta bevis har lett till den nu allmänt accepterade prionteorin, som säger att det cellulära proteinet PrP är det enda orsaksmedlet för prionsjukdomar; det finns ingen nukleinsyra involverad. Teorin hävdar att PrP normalt är i en stabil form (pN) som inte orsakar sjukdom., Proteinet kan dock vändas till en onormal form (pD) som orsakar sjukdom. pD är smittsam eftersom den kan associera med pN och konvertera den till pD, i en exponentiell process-varje pD kan konvertera mer pN till pD.
”prioner kan överföras, eventuellt genom att äta och säkert genom ympning antingen direkt i hjärnan eller i hud och muskelvävnad. Exponentiell förstärkning av prion (omvandling pN till pD i kroppen) skulle då leda till sjukdom., Enstaka sporadiska fall av prionsjukdomar uppstår i mitten eller åldern, förmodligen för att det finns en mycket liten men verklig chans att pN spontant kan vända till pD; den kumulativa sannolikheten för en sådan flip växer genom åren. Ärftliga fall av CJD och GSS kan bero på mutationer i PrP-genen, vilket ger upphov till förändringar i aminosyrasekvensen hos PrP-proteinet. Denna förändring skulle öka sannolikheten för att pN omvandlas till pD, så att sjukdomen nästan säkert skulle uppstå.,
”fysisk analys av PrP: s struktur ger några direkta bevis för förekomsten av två olika (normala och avvikande) former. Nyligen bestämdes strukturen hos kärndelen av PrP-proteinet genom magnetisk resonansbildanalys. Mutationer som orsakar prionsjukdom är grupperade inom eller intill viktiga strukturella element i proteinet, så det är lätt att föreställa sig att mutationer destabiliserar strukturen hos pN och får den att omkonfigurera till pD.
”prionteorin har inte visat sig vara korrekt, men mycket bevis stöder nu det., Vi vet ännu inte varför pD – strukturen hos ett prion skulle resultera i neurodegeneration, men vi vet att prionprotein ackumuleras i hjärnvävnad. En del av prionproteinet kan orsaka apoptos eller programmerad celldöd; kanske förklarar denna mekanism sjukdomsmönstret.
”prioner har länge fascinerat forskare på grund av deras ovanliga egenskaper. Nyligen har allmänheten också blivit intresserad av dem på grund av BSE-epidemin, mer dramatiskt känd som galna ko-sjukan., Hundratusentals smittade djur har ätits av européer och särskilt britterna under de senaste tio åren. Den senaste forskningen tyder på att det infekterade köttet kan utgöra ett hot mot människors hälsa, men betydelsen av det hotet kan inte bli uppenbart i flera år. Även om det allmänt anses vara ett brittiskt problem, är BSE nästan säkert en naturlig sjukdom hos nötkreatur, så det finns utan tvekan också i andra länder. Den normala förekomsten av BSE är dock försvinnande liten. US Department of Agriculture hävdar att BSE inte har identifierats i någon amerikansk boskap.,