tillvägagångssätt för ”Aspirinallergi” hos kardiovaskulära patienter

Aspirin (Asa), genom att irreversibelt hämma trombocytcyklooxygenas-1-enzym (COX-1), förhindrar trombocytaggregation och är grunden för farmakoterapi hos patienter med kranskärlssjukdom (CAD). Långvarig Asa-behandling minskar dödligheten hos CAD-patienter efter en initial koronar händelse. Periprocedural Asa-behandling minskar signifikant större kardiovaskulära händelser (MACE) efter perkutan koronarintervention.,1,2 trots en mängd kliniska data som visar markant effekt av ASA-behandling hos kardiovaskulära patienter, fortsätter Asa-användningen att vara mindre än optimal i verkliga register.3, 4 en historia av biverkningar av ASA kan förhindra långvarig användning hos en kardiovaskulär patient, vilket minskar optimalt händelseskydd. De flesta biverkningar på ASA, såsom gastrointestinal intolerans, är förutsägbara och är dos-och värdrelaterade.,5 ASA kan emellertid också orsaka en överkänslighetsreaktion, av vilken det finns 3 typer: andningsförmåga (astma och/eller rinit), kutan känslighet (urtikaria och/eller angioödem) och systemisk känslighet (anafylaktoid reaktion).Olika termer har använts för att beskriva överkänslighetsreaktioner mot Asa, inklusive Asa-intolerans, Asa-egenhet, pseudoallergiska reaktioner och Asa-känslighet.7 prevalensen av ASA-känslighet hos kardiovaskulära patienter är inte känd., Förutom substitution med en alternativ klass av trombocytaggregationshämmande medel såsom tienopyridiner, Asa desensibilisering är ett alternativ för ASA-allergiska patienter som kräver långtidsbehandling för hjärt-kärlsjukdomar.7

i den här artikeln granskar vi olika överkänslighetsreaktioner mot Asa och diskuterar desensibiliseringsprotokoll för att tillåta Asa-behandling hos Asa-känsliga kardiovaskulära patienter.,

biverkningar av ASA

Asa-förvärrad respiratorisk sjukdom

Asa-förvärrad respiratorisk sjukdom (AERD) är en triad av astma, Asa-känslighet och rinit / näspolyper. Patienter med AERD har aggressiv slemhinneinflammation och lider av utfällning av astma och rinit efter intag av ASA och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID).8 AERD kallas även Asa-känslig, Asa-inducerad eller ASA-intolerant astma., AERD är orsaken till 10% till 15% av alla fall av astma, 8 ses vanligtvis i vuxen ålder och har en högre prevalens hos kvinnor. Bestämning av patienter som löper störst risk för AERD utgör en klinisk utmaning. De flesta patienter med AERD har måttlig eller svår ihållande astma och lider av nasal polypos och återkommande sinusinfektioner.9 således kan förekomsten av underliggande måttlig eller svår ihållande astma betraktas som en signifikant riskfaktor för AERD., Det har förekommit en fallrapport om AERD hos flera familjemedlemmar i en familj10; familjär förekomst är dock sällsynt, och en familjehistoria är därför inte nödvändigtvis en riskfaktor för AERD.

hämning av COX-1-enzymet med ASA och NSAID minskar produktionen av prostaglandiner (PGs), viktigast av allt PGE2. PGE2, en hämmare av 5-lipoxygenas-enzym, har en modulerande effekt på mastceller. Minskad tillgänglighet av PGE2 stimulerar företrädesvis 5-lipoxygenas-vägen, vilket leder till en ökning av leukotriener (LTs).,7 flera LTs (särskilt LTC4, LTD4 och LTE4) förmedlar kemotaxi av eosinofil, ökar vaskulär permeabilitet och slemkörtelsekretion och utfäller bronkokonstriktion.7 Dessa LTs har också visat sig framkalla en wheal-och flare-reaktion vid subkutan administrering till patienter.11 vid denna tidpunkt är det inte helt klart varför avbrytandet av PGE2 av Asa och NSAID orsakar andningsreaktioner hos vissa människor men inte andra., Alternativa modulatorer av prostaglandiner-leukotriener vägen eller skillnader i struktur eller mottaglighet av COX enzymer kan stå för varierande känslighet hos patienter till Asa.8

NSAID (Asa)-inducerad kutan sjukdom

kutana reaktioner på NSAID består av urtikaria, som kan förekomma separat eller samtidigt med angioödem. Dessa reaktioner tenderar också att förekomma mer i vuxen ålder och hos unga kvinnor.,12 kutana reaktioner på ASA har dokumenterats förekomma oftare hos atopiska individer (personer med en ärftlig predisposition mot att utveckla vissa överkänslighetsreaktioner såsom hösnuva, astma eller urtikaria).Dessutom förvärrar NSAID urtikaria hos en tredjedel till två tredjedelar av patienter med kronisk idiopatisk urtikaria.14

den postulerade mekanismen för kutana reaktioner, precis som för respiratoriska reaktioner, är den ökade produktionen av leukotriener till följd av COX-1-hämning.,14 ett stöd för denna ”cyklooxygenas teori” är demonstrationen att förbehandling med leukotrienreceptorantagonister kan blockera NSAID-inducerad urtikaria och angioödem reaktioner.14

förutom NSAID klassrelaterad urtikaria och angioödem beskriver Stevenson et al15 enstaka anafylaxi och blandade reaktioner. Vid enstaka anafylaxi, efter den initiala läkemedelsexponeringen och sensibiliseringen, leder efterföljande läkemedelsexponering till kutana reaktioner plus respiratoriska symptom., Enstaka anafylaktiska reaktioner antas vara immunglobulin E-medierade och saknar korsreaktivitet med andra NSAID. Blandade reaktioner består av en blandad klinisk bild av urtikaria och/eller angioödem, hosta, dyspné, heshet, väsande andning, rinorré och / eller riva.

Asa-inducerade anafylaktoida reaktioner

anafylaktoida reaktioner uppträder inom några minuter efter intag av ASA och kännetecknas av hypotension, svullnad, larynxödem, generaliserad pruritus, takypné och bortfall i medvetandet.,Angioödem med hypotension anses i allmänhet vara en anafylaktoid reaktion snarare än en kutan reaktion på Asa. Eftersom specifikt immunoglobulin E mot ASA inte har hittats kallas dessa reaktioner anafylaktoid och är kliniskt oskiljbara från anafylaktiska reaktioner.Behandling av anafylaktoida reaktioner är densamma som för anafylaktiska reaktioner.,

Asa Challenge och Desensibiliseringsprotokoll

det finns inget in vitro-test som kan identifiera patienter med ASA-överkänslighet. det enda sättet att slutgiltigt göra diagnosen är genom provocerande ASA-utmaning, nämligen orala, bronkiala eller nasala vägar (endast orala Asa-utmaningar finns i USA).7 även kutan tester har misslyckats med att konsekvent framkalla wheal och flare svar.6

flera framgångsrika desensibiliseringsprotokoll finns tillgängliga som involverar oral utmaning och doseringsintervall på upp till 24 timmar., Asa utmaning bör inte utföras enbart för diagnostiskt syfte, eftersom vissa av reaktionerna kan vara ganska allvarliga. Hos instabila patienter med CAD och nyligen stentplacering blir det nödvändigt att utarbeta protokoll som skulle tillåta Asa-behandling att administreras säkert inom några timmar.16

Desensibiliseringsprotokoll för patienter med AERD

Szcezeklik och Stevenson8 beskrev en strategi för desensibilisering av patienter med AERD., Detta protokoll, även kallat ”Scripps Clinic Protocol”, innefattar små inkrementella orala doser av ASA administrerat under 2 till 3 dagar, tills 400 till 650 mg Asa tolereras (Tabell 1)., De rekommenderar att ASA-desensibilisering, följt av daglig Asa-behandling, betraktas som ett terapeutiskt alternativ för följande grupper av patienter med AERD: de vars sjukdom endast kan kontrolleras med oacceptabelt höga doser systemiska kortikosteroider; de som kräver upprepade nasala polypektomier och/eller sinus kirurgi, även om de inte tar systemiska kortikosteroider; och de som behöver Asa/NSAID för behandling av andra sjukdomar, såsom CAD, artrit eller tromboembolism.

Schaefer och gore5 rapporterade en 45-årig kvinnlig patient med en historia av mild astma och allergisk rinit och Asa-känslighet., Hon var på sjukhus för hjärtinfarkt, behandlades med koronar stentning och släpptes med ticlodipin 250 mg två gånger dagligen. Hon genomgick den muntliga ASA utmaning test och desensibilisering i öppenvården med hjälp av ett protokoll som liknar Scripps Clinic protokoll av Szcezeklik och Stevenson,8 beskrivs i Tabell 1. Den första dagen av placeboutmaningar görs för att säkerställa luftvägsstabilitet med vitala tecken och lungfunktion mätt varje timme.,1

Desensibiliseringsprotokoll för patienter med ASA/NSAID-inducerade kutana reaktioner

Wong et al16 utförde utmaningsdesensibiliseringsstudier på 11 patienter med tidigare ASA-eller NSAID-inducerad urtikaria eller angioödem, varav 9 hade CAD. Tio patienter förbehandlades med ett antihistaminmedel och 1 patient fick prednison (60 mg) natten före och morgonen i studien. Nio av 11 patienter tolererade proceduren utan biverkningar och fortsatte Asa-behandling från 1 till 24 månader utan att utveckla urtikaria eller angioödem., Detta protokoll (Tabell 2) är särskilt användbart för patienter med instabil CAD, eftersom det kan slutföras inom några timmar, vilket möjliggör snabb desensibilisering.

ett annat protokoll som beskrivs av Schaefer och gore5 användes på en 40-årig kvinna med ett främre hjärtinfarkt behandlat med 2-kärl koronar bypass-kirurgi., Fem år före hennes infarkt hade hon urtikariella ansiktsutslag som tillskrivs Asa. Ett 1-dagsprotokoll för utvärdering av ASA-känslig urtikaria utfördes (tabell 3). Hon tolererade utmaningen väl utan någon dermatologisk, respiratorisk eller systemisk reaktion och bibehölls på asa 81 mg dagligen. Detta protokoll ska endast användas om det finns noll-till-minsta risk för en respiratorisk / anafylaktoid reaktion.1

för närvarande är asa desensibiliseringsprotokoll mycket variabla utan en allmänt accepterad metod., Något av de ovan nämnda publicerade Asa challenge / densensibiliseringsprotokollen kan utföras baserat på konsultallergistens preferens. Det är viktigt att optimera patientens totala kliniska status med orala och inhalerade kortikosteroider, intranasala kortikosteroider, teofyllin och långverkande bronkodilatorer före orala Asa-utmaningar, om tiden tillåter.7 antileukotrienmodifierare som zileuton och montelukast kan blockera bronkospastiska svar under orala Asa-utmaningar, men hämmar ofta inte AERD-reaktioner., Antikolinergika, antihistaminer, cromolyn och kortverkande inhalerade β-agonister bör dock avbrytas 24 timmar före utmaning. Hos patienter med kronisk idiopatisk urtikaria resulterar avbrytande av antihistamin en dag eller två före den orala utmaningen ofta i en utbrott av urtikaria, vilket kan sammanfalla med men vara orelaterat med läkemedelsutmaningen. Eftersom de med aktiv urtikaria (vid tidpunkten för utmaningen) har en mycket högre prevalens av ASA-känslighet, bör antihistaminer avsmalnas till den lägsta effektiva dosen.,7 således rekommenderar vi att du avbryter antihistaminer före Asen utmaning hos en patient med AERD, men fortsätter antihistaminer när du gör en utmaning hos en patient med urtikaria. Asa challenge bör försökas när patientens baslinje forcerad expiratorisk volym i första minuten (FEV1) värde är lika med eller större än 70% av bästa förutspådda FEV1 värde och över ett absolut värde av 1.5 L. 17

en klassisk positiv Asa utmaning reaktion beskrivs som en 20% eller större minskning av FEV1 i kombination med naso-okulära symptom (kemos, tårflöde, periorbital svullnad, nästäppa, rinorré)., Isolerade astmatiska (FEV1 nedgång) eller naso-okulära symptom kan också uppstå.5,7,17 om positiva reaktioner inträffar under Asa challenge/desensibiliseringsprotokollet, bör kraftig symtomatisk behandling påbörjas omedelbart. Efter en positiv reaktion under desensibiliseringsprocessen kommer efterföljande Asa-doser att vara beroende av desensibiliseringsprotokollet som används.5,8,16,17 när desensibiliserade, är det klokt att upprätthålla regelbunden Asa-behandling för att förhindra genombrott Asa allergiska reaktioner.,

det finns inga publicerade protokoll som involverar Asa-desensibilisering hos individer som är kända för att ha ETT anafylaktoid svar på ASA; det verkar snarare mer praktiskt att använda ett alternativt medel som tienopyridiner.Selektiva COX-2-hämmare och acetaminofen med låg dos är i allmänhet säkra hos patienter med ASA-känslighet., De nuvarande rekommendationerna från American College of Cardiology och American Heart Association om ASA-desensibilisering hos kardiovaskulära patienter är att om sant Asa-allergi är närvarande kan andra antiplatelet-medel som dipyridamol, tiklopidin eller klopidogrel ersättas. Diagnostik och hantering av hjärt-patienter med en rapporterad historia av” ASA allergi ” beskrivs i figuren.

slutsats

Asa-terapi har visat sig vara av extrem fördel för kardiovaskulära patienter, både vid primär och sekundär förebyggande av CAD. Som beskrivits ovan bildar allergiska reaktioner mot Asa ett kliniskt spektrum, och inte alla patienter med en rapporterad Asa-allergi har ASA-inducerad anafylaktoid reaktion., Att undvika ASA i patientens delmängder med AERD Och Asa-inducerade kutana reaktioner skulle vara en signifikant nackdel ur långsiktig farmakoterapi synvinkel för majoriteten av dessa patienter. Korrekt klassificering av” ASA-allergiska ” patienter och tidig hänvisning till allergitjänster för potentiell Asa-desensibilisering möjliggör användning av denna mycket kostnadseffektiva behandling hos kardiovaskulära patienter. Populationsbaserade studier behövs för att bättre dokumentera prevalensen av ASA-allergi och kliniska subtyper hos kardiovaskulära patienter., Standardisering av ett Asa challenge/desensibiliseringsprotokoll kommer också att underlätta optimal hantering av hjärt-kärlpatienten med ASA-allergi.

Fotnoter