diskussion
medullär sköldkörtelcancer är en sällsynt aggressiv typ av sköldkörtelneoplasi. Betydande prediktorer för MTC är ålder, kön, klinisk presentation, TNM-Stadium, avlägsna metastaser och omfattning av thyroidektomi. Primära och oberoende prognostiska faktorer är ålder och sjukdomsstadium vid tidpunkten för diagnosen. Den senaste Mt. Sinai-studien visade 5 -, 10-respektive 20-års överlevnad som 97, 88 respektive 84%., Sjukdomsfri överlevnad var 97, 74 och 29% vid 5, 10 respektive 20 år (20).
MTC är en heterogen sjukdom när det gäller biologiskt beteende med ett variabelt och oförutsägbart beteende. Den kliniska förloppet av MTC varierar från en extremt indolent tumör som kan gå oförändrad i flera år till en aggressiv variant som är förknippad med en hög dödlighet. MTC förekommer antingen som en sporadisk händelse eller sekundär till en germlinmutation med ett autosomalt dominant mönster av arv., Till skillnad från de flesta andra fasta tumörer kan närvaron av mikroskopisk kvarvarande sjukdom i sköldkörteln, lokala regionala lymfkörtlar eller avlägsna organ detekteras genom förhöjda serumnivåer av kalcitonin eller CEA. MTC metastaserar ofta till regionala lymfkörtlar, vanligtvis uppenbara vid diagnostidpunkten. Frekvensen av nodalmetastas har rapporterats vara mer än 50% hos patienter med palpabla etablerade primära tumörer., Spridningen av metastaser är vanligast i det centrala facket (nivå VI), följt av den ipsilaterala jugularkedjan av noder (nivåer II–V) och de kontralaterala cervikala noderna. Det kan också noteras i övre och främre mediastinum. Hematogen spridning till lungorna, lever, ben, hjärna och mjukvävnad kan uppstå. Det fina militära mönstret av dessa metastaser gör konventionell bildbehandling en utmaning. Laparoskopi kan vara användbart vid identifiering av små metastatiska avlagringar i levern hos patienter med förhöjda kalcitoninnivåer (21)., Patienter med MTC, utan några lymfkörtelmetastaser, som behandlas i de tidiga stadierna av sjukdomen, har sålunda en låg risk för återkommande. Däremot har patienter med nodal sjukdom vid presentation en hög risk för att utveckla återkommande eller ihållande sjukdom. Uppföljning rekommenderas att börja 2-3 månader postoperativt med kalcitonin och CEA-nivåer vid baslinjen och därefter årligen. Ultraljud i nacken hade ingen bevisad fördel. Sköldkörtelhormonersättning krävs. Patienter med ärftlig MTC löper risk att utveckla feokromocytom och hyperparatyreoidism (22,27).,
den kirurgiska behandlingen av MTC bestäms av ett antal faktorer. Det kliniska förloppet av MTC är vanligtvis mer aggressivt än för icke-medullär differentierad sköldkörtelcancer, med höga återfall och dödlighet, särskilt hos unga patienter. Dessutom finns nodala metastaser närvarande hos mer än 70% av patienterna med palpabel sjukdom. Strålbehandling och konventionella kemoterapeutiska behandlingar har inte uppvisat någon förbättring av långtidsöverlevnaden för patienter med MTC. Således är den optimala behandlingen kirurgisk hantering., Risken för komplikationer ökar vid återkommande, vilket kräver kirurgisk hantering, och syftet är att utföra en fullständig resektion vid det ursprungliga förfarandet. Eftersom tumören är multifokal och bilateral hos majoriteten av patienterna med ärftlig MTC och hos 20% av patienterna med sporadisk typ förblir behandlingen av val och det säkraste alternativet total thyroidektomi. Preoperativ mätning av urinkatekolaminer är obligatorisk för att utesluta feokromocytom (23). När överdriven katekolaminsekretion detekteras, bör adrenal kirurgi utföras i förväg (24)., I litteraturen föreslås total thyroidektomi och paratracheal dissektion för patienter med MTC.
lymfkörtelmetastaser hos patienter med MTC kan vara det första kliniska tecknet. Cirka 20% av patienterna närvarande med avlägsna metastaser vid diagnos (25). När tumörstadiet ökar uppträder en högre förekomst av metastasering i den kontralaterala centrala nacken, ipsilateral lateral nacke och kontralaterala laterala nackfack. Det är extremt ovanligt att metastatisk spridning uppträder till laterala noder utan att först involvera de ipsilaterala centrala noderna., Kirurgisk excision är den enda effektiva behandlingen för dessa metastaser (26).
kirurgi har varit den enda allmänt effektiva behandlingen för MTC. Till skillnad från papillär sköldkörtelcancer finns det bara begränsade alternativ för patienter med disseminerad sjukdom, och inga accepterade adjuvant terapier finns tillgängliga. Radioaktivt jod är en del av standardbehandlingen för papillär sköldkörtelcancer, men eftersom C-celler inte är av sköldkörtelfollikulärt ursprung absorberas radioaktivt jod inte av C-celler., Extern strålbehandling orsakar omfattande ärrbildning och fibros i nacken, vilket begränsar kirurgiska ingrepp. Strålbehandling kan dock appliceras av palliativa skäl både för lokal sjukdom och metastaser till benen. Patienter med metastatisk sjukdom kan drabbas av allvarliga symptom orsakade av kalcitoninöverskott och kan dra nytta av medicinsk behandling med somatostatinanaloger. Dessa patienter kan också dra nytta av cytoreduktiv kirurgi av icke-resektabel sjukdom.
konventionell kemoterapi har visat sig ha begränsad effekt hos patienter med MTC., Fullständiga svar är sällsynta och partiella svar har noterats hos mindre än en tredjedel av patienterna. Biverkningsprofilen för kemoterapi är ofta negativ, vilket gör detta till ett oattraktivt alternativ för många patienter. Engångsregimer med doxorubicin, dakarbazin, capecitabin och 5-fluorouracil har rapporterats med partiella svarsfrekvenser på upp till 24-29%. Fler nya kemoterapeutiska medel, såsom irinotekan, en topoisomeras i-hämmare och 17-AAG, en värmechockprotein 90 (Hsp90) – hämmare, utvärderas för närvarande i kliniska fas II-studier (28)., Olika tillvägagångssätt som syftar till att utveckla systemiska molekylära terapier, som kräver mål som specifikt uttrycks av MTC-celler, pågår för närvarande (29). Utmaningen för utredare är att analysera i vilken utsträckning Ret effektivt hämmas och korrelerar resultaten med surrogatmarkörer och resultatdata. Imitanib mesylat (Gleevec®; Novartis Pharmaceuticals Corp., East Hanover, NJ, USA) är en känd tyrosinkinashämmare redan i klinisk användning mot kronisk myelogen leukemi och gastrointestinala stromala tumörer, med inriktning på specifika tyrosinkinaser., Studier som involverar detta läkemedel utfört in vitro har visat dosberoende hämning av MTC-celler och hämning av fosforylering av RET-proteinet. Hsp90 är ett annat kemoterapeutiskt mål som har testats i MTC. I sin normala roll verkar Hsp90 som en av ett antal molekylära chaperoner, vilket underlättar normal cellproliferation och aktivitet genom att binda till specifika signaltransduktionsproteiner inklusive ret-tyrosinkinasreceptorn. Tumörceller överexpress aktiv Hsp90, vilket leder till oreglerad cellaktivitet och proliferation., Läkemedel som riktar komponenter av nya vägar för Ret-negativa tumörer är för närvarande under prövning, inklusive angiogeneshämmare, proteasominhibitorer och cytotoxisk kemoterapi i kombination med tyrosinkinashämmare eller angiogeneshämmare. Potentiella terapeutiska mål innefattar manipulering av olika cellulära signalvägar, såsom PI3K-Akt, MAPK och Notch – 1-hairy enhancer of split (HES)-1-achaete-scute complex-like (ASCL)-1 signaling pathway och glykogensyntaskinas-3 (GSK-3) pathway (30).,
Sammanfattningsvis står MTC för 5-10% av alla sköldkörtelcancer. Majoriteten av fallen är sporadiska, men 20% av fallen är ett resultat av en germlinmutation i Ret proto-onkogen. Hanteringen av medullär sköldkörtelcancer är övervägande kirurgisk excision, bestående av en total thyroidektomi och lymfkörteldissektion. Omfattningen och tidpunkten för kirurgisk excision är avgörande. Systemiska terapeutiska alternativ är begränsade för MTC. Olika terapeutiska mål visar dock löfte om framtida utveckling av nya terapier.