njurbäckenet: maskiner som koncentrerar urin i Papilla

överraskande för många ligger pacemakern för ureteral peristaltik i njuren, nära kortikal-medullär korsning (3). Som en konsekvens, njurbäckenet (i unipapillate däggdjur) och njur calyces (i multipapillate djur) rytmiskt kontrakt, tvingar blod och vätska från njur papilla; när muskeln slappnar av, vätska och blod tillbaka (17)., Vi föreslår att njurpapillen fungerar som en pump, genom alternerande positiva och negativa tryck som genereras av bäckenväggens peristaltiska sammandragningar. Vatten rör sig in i uppsamlingskanalcellerna som ett resultat av det lilla positiva hydrostatiska trycket på cellernas väggar, vilket genereras av den peristaltiska våg som driver vätskan genom uppsamlingskanalerna. Därefter rör sig vätska ut ur cellerna som ett resultat av det negativa trycket som genereras av de elastiska krafterna som expanderar papillen under rebounden och vätska avlägsnas från interstitium av vasa recta., Denna modell handlar mest specifikt om däggdjur som har en relativt lång papilla. (Den högsta graden av urinkoncentration finns hos däggdjur med den längsta papillan, där peristaltiken förväntas ha störst effekt.se Ref. 17).

däggdjur och fåglar är de enda ryggradsdjur som är kända för att producera en koncentrerad urin med hjälp av ett renal medullärt motströmssystem (18)., Dessa två motströmssystem uppvisar emellertid funktionella och anatomiska skillnader som verkar vara relaterade till det faktum att fåglar utsöndrar urinsyra, medan däggdjur utsöndrar det mesta av sitt avfallskväve i form av urea. I fågelns njurar finns ingen urinackumulering i njurmedulla och det finns inget utrymme för urinen att kontakta njurmedulla, eftersom medulla är omgiven av täta bindvävsark. I däggdjursnjurar spelar urea ackumulering i njurmedulla en viktig roll i mekanismen som koncentrerar urinen i uppsamlingskanalerna., Vidare är den renal medulla från däggdjur omgiven av en muskeltrattformad bäckenvägg (Fig. 1A), som lämnar ett utstuderat urinutrymme mellan njurmedulla och insidan av bäckenväggen.

vid denna tidpunkt krävs förtydligande om terminologi. I njuren med många papiller, såsom mänsklig njure, är varje papilla omgiven av en trattformad kalyx. Detta motsvarar vad vi kallar bäckenet i njuren med endast en papilla., I den mänskliga njuren är det facket mellan kalyces och urinledaren som kallas bäckenet. Detta fack är inte närvarande i njurar med en papilla, där bäckenet är en direkt förlängning av urinledaren.

en plexus av glatta muskelfibrer finns i njurbäckens och calyces vägg. Två olika lager finns i unipapillate njurar., Det inre skiktet innehåller fibrer som körs i olika riktningar, sätter nära den plats där bäckenväggen förenar med basen av papillan, och är kontinuerliga med den ureterala glatta muskulaturen; det yttre skiktet är rikt innerverad men är mer diffus och täcker endast njurbäckenet, som förbinder på platser med det inre skiktet men slutligen slutar abrupt vid korsningen med urinledaren (Fig. 2a, Ref. 7). Även om skikten av glatt muskulatur i calicealväggen i multipapillate njurar inte är lika distinkta (Fig., 2B), de inre fibrerna tenderar att infoga nära korsningen av kalicealväggen och basen av papilla, medan de yttre fibrerna sträcker sig ytterligare (musculus levator fornicis; Ref. 15), bildar en förtjockad ring runt tubuli och vasa rekta den kursen mot papilla (Ringmuskel der Papille; Ref. 10). De glatta musklerna fortsätter så långt som bindväven i samband med de bågformiga artärer och vener (peripyramidala fibrer; Ref. 16)., En samordnad peristaltisk sammandragning av dessa släta muskler kan sålunda utöva en rytmisk pumpverkan på hela njurmedulla, en funktion som först föreslogs av Henle (10) som en mekanism för att främja tömningen av de tubuler som finns i njurpappillen.

njurbäckenet hos däggdjur gör det möjligt för urin att kontakta epitelet som täcker den inre och yttre renala medulla., I tvärsnitt av unipapillate däggdjursnjurar verkar bäckenet bara omge den inre medullaen och ha en enkel trattform. Gjutningar i bäckenets urinutrymme avslöjar emellertid närvaron av en serie bladliknande förlängningar (Fig. 1B). Det finns en enorm variation i bäckenutrymmen, som sträcker sig från den enkla trattformen till den mest utarbetade av bäckenförlängningar. Sekundära påsar och fornices finns i alla typer av däggdjurs njure. De är urin utrymmen där urinen kan kontakta mycket tunn epitel som täcker yttre medullär vävnad (se Ref. 13)., I ett enkelt tvärsnitt schematisk av gnagare njure, kan den inre medulla och papilla ses vara hängande i bäckenutrymmet. Intill njur medulla är septum, som är kontinuerlig med urinledaren. Varje septum har en serie ekrar som utstrålar mot cortex och bildar fornices. Mellan ekrarna är septumets yttre marginal fri och har en semilunar kant. Bakom denna kant sträcker sig de sekundära påsarna mellan septum och yttre medulla. Onicesna når hela vägen till cortex., Kapillärer ligger direkt under det tunna epitelet, och det är troligt att utbyte av lösningsmedel och vatten sker mellan dessa kapillärer och urinen som når bäckenförlängningarna. De utarbetade fornices i sand råtta maximera möjligheten för utbyte av vatten och löser mellan urinen i bäckenet och kapillärerna i den yttre medulla. Det finns dock inga bevis för att förmågan att koncentrera urinen förbättras hos däggdjuren med de mest utarbetade och komplexa bäckenförlängningarna., Snarare tillåter dessa strukturer djuren att reagera på vattenförgiftning genom att snabbt platta lösningsgradienten längs renal papilla (17).

urodynamiska händelser uppträder i njurbäckenet

”njurbäckenet är inte ett styvt och orörligt ihåligt utrymme. Detta faktum har varit känt i över 55 år….”(15), och det skrevs 1940! Hamstern är särskilt väl lämpad för observation av urodynamiska händelser i njurbäckenet eftersom den har en enda, ganska lång papilla., Efter noggrann avlägsnande av flera lager av fett och bindväv blir muskelkontraktionerna i peripelvikväggen synliga, särskilt när papillan transillumineras av ett fiberoptiskt ljus. I hamstern är graden av peristaltiska sammandragningar normalt 13/min (17), jämfört med 7/min i miniatyrsvin (men 12-13/min i isolerad svin njure; Refs. 4 och 20), 0,3 / min i hund (men 13-17 / min i isolerad hund njure; Refs. 3 och 6), och 2-3/min hos människor (2). Denna peristaltik har en djupgående effekt på papillas storlek och form., Som väggen kontrakt, papilla smalnar. Dess diameter reduceras med så mycket som 20%, vilket innebär att tvärsnittsarean minskas med så mycket som 36%. För närvarande rör sig den peristaltiska vågan förbi spetsen, papillen återhämtar sig uppåt. Den genomsnittliga rörelsen är 300 µm (17).

glatt muskulatur finns i njurbäckens vägg upp till papillans botten i både unipapillat och multipapillat njurar men finns inte i själva papillan (Fig. 2)., Peristaltiska sammandragningar styrs av en pacemaker belägen i de översta delarna av bäckenet (9), som åsidosätter de långsammare rytmer inneboende till delar av bäckenväggen och urinledaren.

det är möjligt att studera urinrörelsen i uppsamlingskanalerna och i bäckenutrymmet som omger njurpapillen under peristaltiska sammandragningar i muskelbäckens vägg med hjälp av en teknik som introducerades av Steinhausen 1964 (19). När färgämnet Lissamine Green SF injiceras intravenöst når det snabbt njurens kapillärer och filtreras av glomeruli., Det förekommer snart i de proximala tubulerna på Njurens kortikala yta. När den rör sig genom de proximala tubulomvolutionerna, bleknar färgen från de första varningarna när färgämnet kommer in i Henles slingor. Den färgade vätskan återgår sedan till de distala tubulerna. Eftersom det har förekommit vattenreabsorption från njurtubulerna är färgämnet mer koncentrerat och verkar mörkare. En liknande sekvens ses i njurpapillen. Färgen visas först i kapillärerna och vasa recta. Efter att den har filtrerats och flyttats genom de proximala varvningarna visas den i Henles slingor., Gradvis rensas färgämnet från slingorna, och efter att det har flyttat genom de distala tubulerna går det in i uppsamlingsröret och uppsamlingskanalerna. Om färgämnet infunderas kontinuerligt, kommer urinen som rör sig genom uppsamlingskanalerna att förbli grön.

urin kan återflöde i njurbäckenet?

urin som lämnar kanalerna av Bellini vid spetsen av papillan kommer i allmänhet att strömma direkt ner i urinledaren efter varje bäckenkontraktion. Ibland, men urin fans ut runt toppen av papilla, kort bada den lägre 50 µm med urin (17)., Detta mönster, som vi kallar tip reflux, ses under konstant eller minskande urinflöde. När urinflödet ökar snabbt ses dock ett annat flödesmönster. Urinen strömmar inte längre direkt ner i urinledaren eftersom den lämnar kanalerna i Bellini. I stället sopas urinen upp i bäckenet, där den når alla fornices och sekundära påsar. Under nästa sammandragning sopas urinen ner över papillan och går in i urinledaren. Detta mönster vi kallar full bäcken reflux.,

fulla bäckenrefluxer induceras fysiologiskt när urinflödet ökar snabbare än 0,05 µl / min2. De fortsätter i flera minuter efter att flödeshastigheten inte längre ökar. Under stigande urinflöde blir urinen mer utspädd och dess osmolalitet minskar. Urinen som sopas upp i bäckenförlängningarna har sålunda en lägre osmolalitet än papillärvävnaden. Det har visat sig att full bäcken refluxes, under dessa omständigheter, tjänar till att minska osmolaliteten och urea koncentrationen av njurmedulla., Till följd av detta kan bäckens återflöden förkorta den tid det tar för en vattendiuresis att utvecklas efter ett stort vattenintag. Detta kan vara särskilt användbart för ökendjur som dricker stora mängder vatten regelbundet och måste därför kunna späda urinen snabbt för att undvika vattenförgiftning (17).

peristaltiken transporterar urin som en bolus ner urinledaren

den som har passerat en njursten vet att urinledaren också kontraherar peristaltiskt., Urin som kommer in i urinledaren drivs mot blåsan i bolus, urinledaren stängs framför och bakom varje bolus. Vid låga urinflödeshastigheter är bolusarna korta; vid högre flödeshastigheter blir bolusarna längre men bolusarnas linjära hastighet är oförändrad. Således flödet i urinledaren är mycket annorlunda från flödet i ett rör med en fast diameter, där den linjära hastigheten skulle förändras i direkt proportion till flödeshastigheten. När urinflödet ökar ytterligare fortsätter bolusens längder att öka tills urinledaren fylls från ena änden till den andra (17).,

peristaltiska krafter koncentrerar urin

När den peristaltiska vågen rör sig ner över njurpapillen, trycks urinen genom de papillära uppsamlingskanalerna som en bolus. Lätta mikrografer av papillaen fixerad under sammandragning visar att uppsamlingskanalerna är stängda (Fig. 3A) men att de är vidöppna när bäckenväggen är avslappnad (Fig. 3B). Som med urinledaren är uppsamlingskanalerna normalt tomma och stängda bakom bolusen. Bolusen är kort under låga urinflödeshastigheter; uppsamlingskanalerna förblir tomma tills nästa bolus trycks igenom., Vid låga urinflödeshastigheter kan de vara tomma så mycket som 95% av tiden, med vätska som är i kontakt med uppsamlingskanalepitelet endast kort. Den linjära hastigheten hos den peristaltiska vågen är 1,6 mm / s och är lika med hastigheten hos den korta bolusen. Vid högre urinflödeshastigheter är bolusen längre eftersom hastigheten hos framkanten, som bestäms av urinproduktionen, är lägre än hastigheten hos den peristaltiska vågen som trycker på den bakre kanten; vid de högsta flödeshastigheterna är uppsamlingskanalerna tomma endast när den peristaltiska vågen rör sig över papillen., Således, paradoxalt nog, är kontakttiden förlängd (eller den genomsnittliga linjära hastigheten av urinen i uppsamlingskanalerna är långsammare) vid högre flödeshastigheter jämfört med låga urinflödeshastigheter.

När den peristaltiska sammandragningen rör sig ner i papillan, trycks uppsamlingskanalvätskan genom kanalerna med en hastighet som är större än den hastighet med vilken vätskan bildas, vilket ökar det hydrostatiska trycket på kanalens vägg. Under låga urinproduktion lämnar endast hälften av vätskan i terminalen uppsamlingskanalen papilla från kanalerna i Bellini., Den återstående volymen absorberas i uppsamlingskanalen epitelceller, vars volymer ökas med ungefär volymen av vätskan som absorberas från uppsamlingskanalens lumen under varje peristaltisk sammandragning. När sammandragningen passerar, samlar kanaler nära bakom urin bolus (17).

Ostia av kanalerna i Bellini är normalt patent (Fig. 3C) men ofta verkar innehålla prolapsed medullary vävnad i njurar från överviktiga kaniner (Fig., 3D), fetma som kännetecknas av en blygsam grad av arteriell hypertension (+11 mmHg i dessa kaniner och liknande höjningar hos överviktiga hundar och människor), ett förhöjt renal interstitiellt hydrostatiskt tryck (19 vs. 9 mmHg i överviktiga vs magra hundar), och ett markant expanderat inre medullär interstitium (i kanin, hund och människor; Ref. 5)., Sålunda den expanderade interstitium kan ge en större än normalt motstånd mot den peristaltiska rusa av vätska genom uppsamlingskanalerna, vilket ökar det interstitiella trycket i njurparenkym och resulterar i ett ökat arteriellt tryck systemiskt samt prolaps av medullär innehåll ut ostia.

Henles slingor töms också delvis under bäckenkontraktionen. Detta kan ses efter en bolusinjektion av Lissamine Green SF, när vätskan i slingorna blir tillfälligt grön., Varje sammandragning verkar pressa vätskan ut ur slingorna, med lite vätska som trycks retrograd och resten mot spetsen.

de peristaltiska sammandragningarna i bäckenväggen påverkar djupt det papillära blodflödet. Papillan inuti bäckenväggen blir blek när väggen kontraherar runt den, med kapillärerna som smalnar under varje sammandragning. Med noggrann observation under mikroskopet kan man se att blodflödet periodiskt stannar och flyttar sedan kort retrograd i nedåtgående kapillärer., Mätningar har visat att blodflödet stoppas 30% av tiden. Ljus-och elektronmikrografer från renal papiller fixerade i slutet av sammandragningen har visat att kapillärer, liksom Henles slingor och uppsamlingskanalerna, var alla tätt stängda, medan de från avslappnade papiller var alla öppna. Detta intermittenta flödesmönster kan bidra till att bevara den osmotiska gradienten längs renal papilla, eftersom ett kontinuerligt flöde skulle resultera i ökat avlägsnande av papillära lösningar (17).,

Papilla rebound flyttar vatten till vasa recta

den peristaltiska sammandragningen komprimerar och sträcker papillan, vilket gör att den blir längre och smalare. Under den tidiga avkopplingsperioden (1 s) återhämtar sig papilla till sin kortare och bredare avslappnade form. Uppsamlingskanalerna förblir initialt stängda, men vatten rör sig ut ur cellerna i interstitiumet på grund av negativt hydrostatiskt tryck som genereras av de elastiska egenskaperna hos den interstitiella matrisen., Eftersom den stigande vasa recta är bundna till andra strukturer öppnas de när vävnaden expanderar under rebound, vilket tillåter vatten att komma in (14). Snart återvänder blod till vasa recta, först till fallande och sedan till stigande vasa recta, trycka längs kolonnen av vatten som hade kommit in i vasa recta från interstitium. Vid denna tidpunkt återgår rörformig vätska också till Henles slingor.

i sen avkoppling (2 s) öppnas uppsamlingskanaler när urin strömmar in i dem ovanifrån., De återstående strukturerna fortsätter att fungera normalt, med formen av papillen oförändrad, vasa rekta öppen med blodflöde och slingorna av Henle öppen med vätska som fortsätter att strömma genom dem.

bäckenväggen är nödvändig för peristaltiken

om bäckenväggen resekteras är blodflödet i kapillärerna kontinuerligt och flödet i Henles slingor och genom uppsamlingskanalerna är också oavbrutet., På samma sätt, om ett intakt bäcken är förlamad av lokalbedövning, blir ureteral peristaltiken frikopplad från bäckenet och bäckenet blir förlamat. Flödena i uppsamlingskanalerna, slingorna i Henle och vasa recta är nu kontinuerliga, som det är när bäckenväggen avlägsnas eller förlamas. Fysiologiska fynd har visat att när bäckenväggen avlägsnas eller förlamas minskar osmolaliteten och natriumkoncentrationen av papillärvävnaden signifikant (17).,

mekanismer som koncentrerar urin i papillen

för att koncentrera urinen i uppsamlingskanalerna måste vatten avlägsnas från uppsamlingskanalerna som överstiger lösningarna. En del av denna vattenavlägsnande orsakas av ackumulering av lösningsmedel i papillär interstitium, en följd av jontransport som uppträder i yttre medulla. Matematiska modeller kan dock inte förklara de faktiska koncentrationer som vissa djur uppnår (12, 13). Modellen presenteras här (Fig., 4) föreslår att det hydrostatiska trycket som genereras av bäckenväggen peristaltiken bidrar till avlägsnande av vatten från uppsamlingskanalen lumen i fyra steg. För det första flyttar kraften i den peristaltiska sammandragningen urinens bolus inte bara ner i uppsamlingskanalen utan också in i cellerna som fodrar kanalen (Fig. 4A). För det andra tenderar negativa interstitiella tryck som utvecklas under rebound att flytta vatten från epitelcellerna till interstitium. För det tredje tenderar den bundna stigande vasa recta att öppna före andra strukturer (Fig. 4b; Ref., 14), generera en negativ intravaskulär hydrostatisk kraft och dra interstitiell vätska in i lumen. För det fjärde har den stigande vasa recta en ovanligt stor hydraulisk permeabilitet och låg reflektionskoefficient till albumin (14), vilket möjliggör vaskulär upptag av både stora och små osmotiskt aktiva particless. Tillsammans utgör dessa fyra steg en mycket effektiv mekanism för rörelse av interstitiell vätska ut ur medulla för en given hydrostatisk eller osmotisk gradient.

modellens struktur är till skillnad från andra mekanismer som har föreslagits. Viktigast är det inte en kontinuerlig funktion av tiden; i stället måste de fysiska konsekvenserna av njurbäckens sammandragningar integreras över en fullständig peristaltisk cykel för transport av vatten att inträffa. För det andra är den termodynamiska energin inte härledd från ATP eller Joniska gradienter inom papillan., Detta är lyckligt, eftersom vävnaden verkar ha magra energireserver: blodflödet är långsamt, det partiella trycket av syre är lågt (<10 Torr), mitokondrier är få, och mest energi härrör från anaerob glykolys (8). I stället föreslår vi att den termodynamiska energin härrör från en extern källa, nämligen sammandragningen av glatt muskulatur i njurbäckens rikt vaskulariserade vägg. För det tredje kräver vissa föreslagna mekanismer att de interstitiella facken har en fast volym eller att njurpapillen har låg överensstämmelse (12, 14)., Faktum är att renal papilla måste vara mycket kompatibel, utan kapsel och lite kollagen. Istället föreslår vi att periodiska sammandragningar av njurbäckenväggen upprätthåller en konstant volym, rytmiskt rörlig vätska från uppsamlingskanalerna till den stigande vasa recta.

denna modell behandlar inte uttryckligen Henles slingor, även om deras innehåll töms av peristaltik mycket som uppsamlingskanalerna., Det handlar inte heller om transport av lösningsmedel eller den dynamiska effekten av de upprepade rörelserna av rent vatten i papillär interstitium vid mynningarna av aquaporin-kanalerna, ett flöde som kan förändra den fysikalisk-kemiska naturen hos proteinerna, hyaluronan och proteoglykaner som fyller det utrymmet. Vi räknar med att tillämpningen av samtida tekniker kommer att börja belysa dessa funktioner i njur urodynamisk aktivitet.