Jag har skrivit tidigare om depression – om förödelsen depression kan orsaka. Det kan sap din energi och motivation, störa din sömn, aptit, och libido, orsaka förvirring och irritabilitet, och lämnar du känner dig hopplös och värdelös. Depression slår både unga, medelålders och äldre och utgör en enorm börda för individer, familjer och samhälle., Och depression kan vara dödligt-öka din risk för död genom självmord och en myriad av andra medicinska sjukdomar. Jag skrev också om hoppet för personer med depression. Från psykoterapi till medicinering till hjärnstimulering terapier, psykiatriker har ett antal kraftfulla behandlingar för att erbjuda dem som lider av depression.
i vår fick människor som lider av två speciella former av depression några välkomna nyheter från Food and Drug Administration (FDA), byrån som godkänner nya mediciner för klinisk användning., Jag skrev tidigare om hur en lång historia av NIMH-sponsrad forskning ledde till brexanolone-en revolutionerande ny medicin som verkar för att snabbt minska symtomen och återställa funktionen till dem som kämpar med de förödande effekterna av postpartum depression. Brexanolone godkändes av FDA i Mars 2019.
även i mars 2019 godkände FDA en lika anmärkningsvärd ny medicinering-esketamin – som riktar sig mot behandlingsresistent depression (TRD). TRD är en form av depression som inte blir bättre även efter att patienten har provat minst två antidepressiva terapier., Levereras intranasalt i en läkarmottagning, klinik eller sjukhus, verkar esketamin snabbt-inom ett par timmar-för att lindra depressionssymptom hos ungefär hälften patienter med TRD. Liksom brexanolone växte esketamin också ut ur en lång rad NiMH-sponsrad forskning. Historien om hur esketamin kom att bli är dock en annan, med en smart gissning och stor lycka, och är lika värt att berätta. Så här går.
gissningen, eller, nog av monoaminer redan. Glutamat, Då?,
möjligheten att ketamin kan vara ett effektivt antidepressivt medel började som en utbildad gissning född av frustration. Genom andra hälften av 1900 – talet hade vetenskapen om psykofarmakologi – användningen av droger för att bekämpa de förödande symptomen på psykiska sjukdomar-lett till en omvandling av psykiatrin. Effektiva, billiga och snabba antidepressiva läkemedel blev huvudvapnet i kampen mot depression. Varje årtionde eller så utvecklades en ny klass av läkemedel, upprätthöll effekt med färre biverkningar och lättare att ordinera och ta.,
på 1990-talet minskade denna snabba takt av inkrementell förbättring dramatiskt. Det visar sig att alla kända antidepressiva medel riktade liknande mekanismer-ökar aktiviteten hos en klass av neurotransmittorer som kallas monoaminer, inklusive serotonin, noradrenalin och dopamin. Trots många försök kunde forskare inte förbättra signifikant på de monoaminerga antidepressiva läkemedlen och lämnade många människor som lider av TRD.
många farmakologer började tro att för att göra betydande förbättringar skulle nya droger behöva rikta mekanismer bortom monoaminerna., Men var ska man vända sig? John Krystal, M. D., Ph D., och Dennis Charney, M. D., vid Yale University, har gjort en kvalificerad gissning: Låt oss försöka glutamat. Glutamat är den stora excitatoriska neurotransmittorn i hjärnan, ansvarig för att aktivera neuroner för att slå på nyckelkretsarna som driver alla former av beteende. Drs Krystal och Charney hade studerat effekterna av att förändra glutamat neurotransmission hos friska försökspersoner och patienter med schizofreni, testa hypotesen att förändringar i glutamatfunktionen kan underligt psykos., De märkte att en viss glutamatreceptorblockerare, ketamin, hade djupa psykologiska effekter på människor, vilket inducerade psykotiska liknande symptom. De var medvetna om prekliniska studier, särskilt de av Phil Skolnick, Ph. D., D.Sc., och hans kollegor föreslår att antagonister av en av glutamatreceptorerna, NMDA-receptorn, hade antidepressiva liknande egenskaper. De visste också att glutamat har viktiga roller i humör och vid reglering av monoaminer. De undrade, kan glutamat spela en roll i depression? Kan ketamin användas för att behandla depression?, I en liten grupp patienter med depression fann forskarna vid Yale att låga doser ketamin-lägre än de som orsakar psykosliknande symtom-dramatiskt reducerade depressiva symtom. Anmärkningsvärt, medan monoaminerga antidepressiva tar veckor att arbeta, inträffade effekterna av ketamin på depression inom några timmar.
från ketamin till Esketamin: bevisar och förbättrar
psykofarmakologins historia är tyvärr full av exempel på anmärkningsvärda fynd som visar sig vara falska ledningar och följs inte igenom. Inte så med Krystal och Charney fynd., Under de två decennierna sedan det första överraskande resultatet har många noggranna NiMH-sponsrade studier konsekvent visat att ketamin snabbt minskar depressiva symtom när de ges intravenöst. Mycket av detta arbete har utförts i NIMH Intramural Research Program (IRP) på NIH campus i Bethesda, Maryland, där vi stödja cirka 600 forskare som bedriver forskning om allt från grundläggande neurovetenskap, kliniska prövningar. Efter deras första rapport publicerades, Dr Charney gick NIMH-som utredare och rekryterade Husseini Manji, M. D., och Carlos Zarate, M. D., att bygga ett humörstörningar forskningsprogram i IRP.
tillsammans planerade Drs Charney, Manji och Zarate den första studien med ketamin i behandlingsresistent depression. Under 2006 fann Dr Zarate och kollegor för första gången hos patienter att ketamin gav snabba, robusta och relativt långvariga antidepressiva effekter hos patienter med behandlingsresistent depression (i denna studie hade patienterna misslyckats med över sex antidepressiva medel). Sedan dess, bland de viktigaste resultaten som utförts på NIMH av Dr., Zarate är resultaten att ketamin har starka, snabba effekter på behandlingsresistent depression och bipolär depression, liksom för att minska självmordstankar. Dessutom har NiMH och NiMH-finansierade forskare genomfört ett antal studier för att bättre förstå de mekanismer genom vilka ketamin kan producera dessa snabba terapeutiska effekter.
under tiden finansierade NiMH-forskare runt om i landet, inklusive Dr Charney, som lämnade NIMH 2004 för att fortsätta sin forskning vid Icahn School of Medicine på Mt., Sinai i New York, genomfört ytterligare studier som bekräftar att ketamin var användbar i TRD, där det ger lindring från depression i ungefär hälften av patienterna. Andra studier visade att effekterna av ketamin varar i flera dagar till några veckor, och att multipla doser kan ge fortsatt lindring hos dem som svarar.
även om dessa studier på ett övertygande sätt visade ketamins potentiella fördelar kvarstod betydande hinder för dess utbredda användning., Mest signifikant innebar intravenös administrering betydande kostnader och olägenheter för dem som kunde dra nytta av ketamin. Medan vissa läkare började studera intranasal ketamin, bestämde sig Dr.Manji, som hade lämnat IRP för att arbeta på Janssen Pharmaceuticals, för att ta en annan tack. Liksom många organiska molekyler består ketamin av två olika kemikalier som endast skiljer sig åt i sin tredimensionella struktur: så kallad s-ketamin och R-ketamin. Janssen forskare, som arbetar under Dr., Manji, motiverade att s-ketamin var den aktiva ingrediensen, och att om de gjorde en ren form av s-ketamin, kunde de leverera mer av läkemedlet till näspassagen. De tillverkade drogen och kallade den esketamin. Efterföljande kliniska prövningar visade att esketamin, levererat intranasalt, hade robusta antidepressiva effekter hos patienter med TRD. Esketamin beviljades FDA-godkännande i mars 2019.
bygga på framgång: Vad är nästa i ketamin forskning
jobbet är inte gjort för TRD. Ketamin och esketamin arbete, men båda har betydande nackdelar., Många patienter upplever obehagliga dissociativa symptom, högt blodtryck eller andra biverkningar i några timmar efter administrering. På grund av dessa symtom, liksom risken för missbruk, måste båda administreras på en läkarmottagning. Dessa är inte mediciner du kan plocka upp på apoteket och ta på egen hand. Dr. Zarate och andra är hårt på jobbet för att hitta säkrare alternativ till ketamin genom att undersöka de mekanismer som det fungerar. En sådan lovande förening, en metabolisk produkt av ketamin, identifierades genom ett samarbete mellan Dr. Zarate och Todd Gould, Ph. D., av University of Maryland School of Medicine. Ett Cross-institute-samarbete mellan NIMH, National Institute on Aging och National Center for Advancing Translational Science utvecklar detta medel för att testa dess effekt hos patienter med TRD.
Vi måste också förstå de bästa sätten att utnyttja de befintliga drogerna. Kan ketamin eller esketamin användas säkert på lång sikt? Kan de användas för att minska risken för självmord hos patienter som uppvisar brådskande självmordstankar?, Hur kan läkare, kliniker och akutrum använda dessa mediciner som en del av ett omfattande tillvägagångssätt för att behandla patienter med svår depression och självmordstankar eller beteenden? Det här är brådskande frågor som NiMH-stödda forskningsprogram försöker svara på. Men upptäckten av ketamins snabba antidepressiva förmåga har banat vägen för att ställa dem-frågor som vi inte ens kunde ha drömt om på 1990-talet, frågor vi bara frågar på grund av en utbildad gissning.
Trullas, R., & Skolnick, P. (1990)., Functional antagonists at the NMDA receptor complex exhibit antidepressant actions. European Journal of Pharmacology, 185, 1–10.