Microglia
Microglia representerar det endogena hjärnförsvaret och immunsystemet, som är ansvarigt för CNS-skydd mot olika typer av patogena faktorer. Mikrogliala celler härrör från stamceller som har migrerat från periferin och är från mesodermal/ mesenkymalt ursprung. Under postnatal utveckling de invandrar in i hjärnan vanligen tills postnatal dag 10 hos gnagare., Efter att ha invaderat CNS sprider mikroglialprekursorer relativt homogent i hela nervvävnaden och förvärvar en specifik fenotyp, som tydligt skiljer dem från deras prekursorer, de blodbaserade monocyterna.
vilande microglia är de snabbast rörliga cellerna i hjärnan
under fysiologiska förhållanden microglia i CNS finns i ramified eller vad som i allmänhet kallades ”vilande” tillstånd. Den vilande mikroglialcellen kännetecknas av en liten cellkropp och mycket utarbetade tunna processer, som skickar flera grenar och sträcker sig i alla riktningar., I likhet med astrocyter har varje mikroglialcell sitt eget territorium, ca 15-30 µm brett; det finns mycket liten överlappning mellan angränsande territorier. Processerna för vila mikrogliala celler rör sig ständigt genom sitt territorium; detta är en relativt snabb rörelse med en hastighet av ca 1,5 µm / min och sålunda representerar mikrogliala processer de snabbaste rörliga strukturerna i hjärnan. Samtidigt skickar mikroglialprocesser ständigt ut och drar tillbaka små utskjutningar, som kan växa och krympa med 2-3 µm/min. Microglia verkar slumpmässigt skanna genom sina domäner., Nya studier har dock visat att dessa processer vilar i perioder med minuter på platser med synaptiska kontakter. Med tanke på hastigheten på denna rörelse kan hjärnparenkymen helt skannas av mikrogliala processer varannan timme. Motiliteten hos processerna påverkas inte av neuronal bränning, men den är känslig för aktivatorer (ATP och dess analoger) och hämmare av purinoceptorer., Fokal neuronal skada inducerar en snabb och samordnad rörelse av många mikrogliala processer mot lesionsstället, och inom mindre än en timme kan den senare vara helt omgiven av dessa processer. Denna skadeinducerad motilitet styrs också, åtminstone delvis, genom aktivering av purinoceptorer; den är också känslig för inhibering av klyftkorsningar, som är närvarande i astrocyter, men inte i mikroglia; inhibering av klyftkorsningar påverkar också fysiologisk motilitet hos astrogliala processer., Därför verkar det som att astrocyter signalerar till mikroglia genom att frigöra ATP (och eventuellt några andra molekyler) genom connexin hemichannels. Sammantaget fungerar mikroglialprocesser som ett mycket sofistikerat och snabbt skanningssystem. Detta system kan, på grund av receptorer som är bosatta i mikroglialcellplasmalemma, omedelbart upptäcka skada och initiera processen med aktivt svar, vilket så småningom utlöser fullblåst mikroglial aktivering.,
aktivering av microglia
när en hjärn förolämpning detekteras av microglial celler, de lanserar ett specifikt program som resulterar i en gradvis omvandling av vila, ramifierad microglia till en ameboid form; denna process är allmänt kallad ”microglial aktivering” och fortsätter genom flera steg. Under det första steget av mikroglial aktivering vilande microglia dra tillbaka sina processer, som blir färre och mycket tjockare, öka storleken på sina cellkroppar, ändra uttrycket av olika enzymer och receptorer, och börja producera immunsvar molekyler., Vissa mikrogliala celler återgår till ett proliferativt läge, och mikrogliala tal runt lesionsstället börjar multiplicera. Mikrogliala celler blir rörliga, och med hjälp av amoeboidliknande rörelser samlas de runt förolämpningsplatser. Om skadan kvarstår och CNS-celler börjar dö, genomgår mikroglialceller ytterligare omvandling och blir fagocyter. Detta är naturligtvis en ganska sketchy redogörelse för de komplexa och mycket samordnade förändringar som uppstår i mikroglialceller; aktiveringsprocessen är gradvis och sannolikt finns många delstater på väg från Vila till fagocytisk mikroglia., Vidare kan aktiverade mikrogliala celler visa ganska heterogena egenskaper i olika typer av patologier och i olika delar av hjärnan.
den exakta karaktären hos den ursprungliga signalen som utlöser processen med mikroglial aktivering är inte fullständigt förstådd; den kan vara associerad antingen med tillbakadragande av vissa molekyler (”off-signal”) som frigörs under normal CNS-aktivitet, eller genom utseende av onormala molekyler eller onormala koncentrationer av annars fysiologiskt närvarande molekyler (on-signal)., Båda typerna av signalering kan ge mikroglia relevant information om status för hjärnparenkym inom deras territoriella domän.
De ”off-signaler” som kan indikera försämring av neurala nätverk är ännu inte helt karakteriserade. Ett bra exempel på denna typ av kommunikation är neurotransmittorer. Mikrogliala celler uttrycker en mängd olika klassiska neurotransmittorreceptorer såsom receptorer för GABA, glutamat, dopamin, noradreanlin., I de flesta fall motverkar aktivering av receptorerna aktiveringen av mikroglialceller med avseende på förvärv av en pro-inflammatorisk fenotyp. Man kan spekulera om att depression av neuronal aktivitet kan påverka angränsande mikroglia och göra dem till ett ”varnat” tillstånd. Faktum är att dessa ”off-signaler” gör det möjligt för microglia att känna av störningar även om den skadliga faktorns karaktär inte kan identifieras.
’på-signalering’ förmedlas av ett brett spektrum av molekyler, antingen i samband med cellskador eller med främmande ämnen invaderar hjärnan., I synnerhet kan skadade neuroner frigöra höga mängder ATP, cytokiner, neuropeptider, tillväxtfaktorer. Många av dessa faktorer kan kännas av microglia och utlösa aktivering. Det kan mycket väl vara så att olika molekyler kan aktivera olika delprogram i denna rutin och därmed reglera hastigheten och graden av mikroglial aktivering. Vissa av dessa molekyler kan bära både ” off ” och ” on ” – signaler: till exempel kan låga koncentrationer av ATP indikera normal pågående synaptisk aktivitet, medan höga koncentrationer signalerar cellskador., Mikroglia kan också känna av störningar i hjärnmetabolismen: till exempel kan ackumulering av ammoniak, som följer allvarliga metaboliska misslyckanden (t.ex. under hepatisk encefalopati) aktivera mikroglialceller antingen direkt eller via intermediärer som NO eller ATP.
Migration och rörlighet
mikroglial migration är avgörande för många patofysiologiska processer, inklusive immunförsvar och sårläkning., Mikrogliala celler uppvisar två typer av rörelseaktivitet: i den ramifierade (”vilande”) formen flyttar de aktivt sina processer utan translokation av cellkroppen som redan beskrivits ovan. I amoeboidformen flyttar mikrogliala celler inte bara sina processer, utan dessutom kan hela cellen migrera genom hjärnvävnaden. Mikroglial migration sker i utveckling, när invaderande monocyter sprids genom hjärnan., En annan typ av migration utlöses av en patologisk förolämpning när ramifierad mikroglia genomgår aktivering, omvandlas till amoeboidformen och migrerar till skadestället. Det finns många kandidatmolekyler som kan fungera som patologiska signaler och initiera mikroglial migration och fungera som kemoattraktantmolekyler. Dessa molekyler innefattar ATP, cannabinoider, kemokiner, lysofosfatidinsyra och bradykinin. Den faktiska rörelsen av mikroglialceller innebär omfördelning av salt och vatten och olika jonkanaler och transportörer som är viktiga för denna process., I synnerhet bidrar k+ – kanaler, CL-kanaler, Na+/h+ – växlare, Cl -/HCO3-växlare och Na + /HCO3-cotransporter till mikroglial motilitet och migration.
fagocytos
Mikrogliala celler är de professionella medfödda fagocyterna i CNS-vävnaden. Denna funktion är viktig för den normala hjärnan, under hjärnans utveckling och i patologi och regenerering. I CNS-utveckling mikroglial fagocytos är avgörande för att avlägsna apoptotiska celler och kan vara involverade i synapse borttagning under utveckling och potentiellt i beskärning synapser i den postnatala hjärnan., Mikroglial fagocytos är intimt involverad i många neurologiska sjukdomar. Som svar på lesionen ackumuleras mikrogliala celler på den skadade platsen och tar bort cellulära skräp eller till och med delar av skadade celler. Genom fagocytos mikrogliala celler kan också ackumulera olika patologiska faktorer såsom till exempel beta-amyloid vid Alzheimers sjukdom eller myelinfragment i demyeliniserande sjukdomar. Flera faktorer, receptorer och signalkaskader kan reglera den fagocytiska aktiviteten., I synnerhet mikroglial fagocytos styrs av purinoceptorer; de metabotropa p2y6-receptorerna stimulerar medan jonotropa p2x7-receptorer hämmar fagocytotisk aktivitet. Mikroglial fagocytos styrs också av glial härledd neurotrofisk faktor, av ciliär neurotrofisk faktor, av AVGIFTSRECEPTORER, av prostanoid receptor etc.
antigenpresentation
mikroglialceller är de dominerande antigenpresentationscellerna i centrala nervsystemet., Under viloförhållanden är uttrycket av det molekylära komplexet för att presentera antigen, det stora histokompatibilitetskomplexet II (MHCII) och samstimulerande molekyler som CD80, CD86 och CD40 under detektering. Vid skada molekylerna är mycket upregulated och uttrycket av detta komplex är viktigt för att interagera med T-lymfocyter. Denna uppreglering har beskrivits i ett antal patologier och studeras väl i multipel skleros. Mikrogliala celler fagocyterar myelin, försämrar det och presenterar peptider av myelinproteinerna som antigener., Genom att frigöra cytokiner såsom CCl2 mikrogliala celler är viktiga för rekrytering av leukocyter i CNS. Mikroglia interagerar med infiltrerande T-lymfocyter och förmedlar sålunda immunsvaret i hjärnan. De har kapacitet att stimulera proliferation av både Th1-och TH2-CD4-positiva T-celler.
Anpassas från: Kettenmann H.; Verkhratsky A. (2011) Neuroglia – Levande Nerv Lim, Fortschritte der Neurologie Psychiatrie und 79: 588-597