medfödd Vitamin K-beroende koagulationsfaktorer brist typ 1: En sällsynt blödningsstörning

Abstrakt

kombinerad brist på vitamin K-beroende koagulationsfaktorer är vanligtvis ett förvärvat kliniskt problem, ofta till följd av leversjukdom, malabsorption eller warfarinöverdos. En ärftlig form av sjukdomen är dock mycket sällsynt., Här rapporterar vi en 4 månader gammal tjej som presenterade en 2-veckors historia av flera blåmärken och en 1-dagars historia av höger lårsvullnad efter att ha fått sitt 4: e månad vaccin. Laboratorieundersökningar visade anemi (HB 6,0 g / dL) med extremt långvarig PT och APTT. Faktoranalys visade brist på vitamin K-beroende koagulationsfaktorer II, VII, IX, X samt protein C och protein S. Hela exome sekvensering upptäckt en ny homozygot mutation (c.44-5T>Ett s.(?,)) i genen γ-glutamylkarboxylas (ggcx) som är ansvarig för den autosomala recessiva kombinerade vitamin K-beroende koagulationsfaktorerna brist typ 1.

© 2020 författaren(s) publicerad av S. Karger AG, Basel

introduktion

ärftlig kombinerad vitamin K-beroende koagulationsfaktorer brist (VKCFD) är en sällsynt medfödd blödningsstörning vilket resulterar i variably minskade nivåer av koagulationsfaktorer II, VII, IX och X samt naturliga antikoagulantia protein C, protein S och protein Z ., Blödning manifestation varierar från mild till svår med början i nyföddhetsperioden i svåra fall . Lätt blåmärken är en vanlig presentation; blödningssymptom kan dock vara livshotande. Det kan uppstå spontant, med mindre trauma eller i kirurgisk miljö. Blödning från navelsträngen har rapporterats, medan hemartros sällan beskrivs . Mukokutant blödning, såsom gastrointestinal blödning, kan också förekomma efter antibiotikabehandling, på grund av den minskade vitamin K-produktionen av tarmbakterier., VKCFD kan ibland orsaka dödlig intrakraniell blödning under de första veckorna av livet, vilket liknar den hemorragiska sjukdomen hos nyfödda som härrör från förvärvad vitamin K-brist .

en rad icke-hemostatiska symtom är ofta närvarande, inklusive utvecklings-och skelettanomalier som liknar de som ses i warfarinembryopati . Det inkluderar stippling av de långa benepifyserna, andfåddhet av fingers distala falanger och nasal hypoplasi ., Osteoporos utan de klassiska cirkulerande serummarkörerna för benombildning och pseudoxanthoma elasticum-liknande störningar har rapporterats .

VKCFD är en autosomal recessiv störning orsakad av mutationer i generna av antingen γ-glutamylkarboxylas eller vitamin K2,3-epoxireduktaskomplex . Dessa två proteiner är nödvändiga för γ-karboxylering, en post-syntetisk modifiering som gör det möjligt för koagulationsproteiner att visa sin korrekta funktion . De utvecklings – och skelettanomalier som ses i VKCFD är resultatet av defekt γ-karboxylering av ett antal icke-hemostatiska proteiner ., Det är viktigt att skilja detta tillstånd från andra tillstånd, både medfödd eller förvärvad och genotypanalys behövs för att bekräfta diagnosen. Vitamin K-administrering är grunden för behandlingen i VKCFD; under operation eller svåra blödningsepisoder behövs dock färskt fryst plasma (FFP) tillskott. Dessutom kan protrombinkomplexkoncentrat och kombinationsbehandling med rekombinant aktiverad FVII och vitamin K-tillskott utgöra alternativa behandlingsalternativ ., Med tidig diagnos och tidig initiering av terapi har VKCFD en bra prognos med minimal inverkan på livskvaliteten hos de drabbade patienterna. Icke desto mindre kan permanenta invalidiserande konsekvenser uppstå hos allvarligt drabbade patienter som har diagnostiserats efter kritiska händelser som intrakraniell blödning .,

fallrapport

en tidigare hälsosam 4-månaders gammal Syrisk tjej hänvisades till vårt sjukhus från primärhälsocentret med en 2-veckors historia av lätt blåmärken över bukväggen och övre extremiteterna och en 1-dagars historia av svullnad i höger lår efter att ha fått det 4: e månads vaccinet. Hon föddes vid 41 veckors graviditet vid normal vaginal leverans; födelsevikt: 3,295 kg, Längd: 48 cm och huvudomfång: 35 cm. Prenatal och postnatal historia var unremarkable. Barnet fick en vitamin K-injektion efter födseln och hennes nyfödda screening var normal.,

hon var på exklusiv amning; hennes tillväxt och utveckling var normala för sin ålder. Hon är det enda barnet till 1: A kusin föräldrar. Det fanns ingen familjehistoria av en liknande blödningsstörning, leversjukdom eller andra ärftliga störningar.

vid undersökning hittades följande: temperatur 38,2 ° C, HR 168/min, rr 42/min, BP 98/54 mm Hg och SpO2 95% i rumsluft. Hennes vikt var 7,7 kg (92: e centilen på Who: s tillväxtdiagram) och hennes längd var 63 cm (24,8: e centilen på WHO: s tillväxtdiagram). Hon grät, såg obekväm, blek men väl parfymerad., Hon har subtila kraniofacial dysmorfa egenskaper inklusive bilateral temporal skallighet, en framträdande panna, en kort deprimerad nasal bro, små nares, en kort philtrum och mikrognathia. Systemisk undersökning var obotlig bortsett från en öm, varm dåligt definierad svullnad av den främre aspekten av höger lår i samband med begränsad höger knäförlängning. Dessutom hade hon flera ekchymos över stammen och övre extremiteterna.

inledande undersökningar i primärhälsocentret visade en störd koagulationsprofil med Hb på 9, 6 g / dL., I mindre än 24 h avslöjade upprepade laboratorieundersökningar på vårt sjukhus en droppe Hb till 6,0 g / dL och försämring av hennes koagulationsprofil (Tabell 1).

ultraljud i höger lår visade tecken på diffus ödem som överlade den subkutana mjukvävnaden, annars sågs ingen samling. Hon fick FFP, packad RBC och intravenös vitamin K., Hon startades på intravenösa antibiotika med tanke på misstanken om cellulit i höger lår.

upprepade laboratorieundersökningar efter 12 h visade förbättring av koagulationsprofilen (PT 16.1 s, APTT 51.7 s) och Hb ökade till 9.1 g/dL. Från dag 2 och framåt blev hon afebril, lårsvullnad förbättrades och ekkymosen började blekna.

för att utesluta sekundära orsaker till vitamin K-beroende koagulationsfaktorer brist, leverfunktionstest, pallanalys, pankreaslipas och svettkloridtester gjordes; alla var normala.,

på dag 7 förlängdes PT och APTT igen (PT 51, 0 s, APTT 65, 6 s), en andra dos vitamin K gavs. Tre dagar senare var upprepad PT och APTT fortfarande något förlängd (PT 32,5 s, APTT 48,4 s), men hon förblev stabil; därför släpptes hon på oralt vitamin K 2 mg varannan dag.

hon har regelbundet följts i vår pediatriska hematologiklinik, ärftlig kombinerad vitamin K-beroende koagulationsfaktorbrist ansågs vara en sannolik bakomliggande orsak. Således undersöktes hon vidare genom hel-exome-sekvensering, som upptäckte en ny homozygot mutation (C.,44-5T>Ett s.(?)) i GGCX gen som ansvarar för en autosomal recessiv kombinerad vitamin K-beroende koagulationsfaktorer brist typ 1. Båda föräldrarna var heterozygot för samma mutation (Tabell 2).

intressant, hel-exome sekvensering upptäckt en heterozygot mutation (C.5191T>A, p.(Ser1731Thr)) i von Willebrand factor (VWF) gen som ansvarar för autosomal dominant von Willebrand sjukdom typ 1., Båda föräldrarna var heterozygota för samma.

vidare detekterades en homozygot patogen variant (C.19G>a p.(Glu7Lys)) i HBB-genen som är ansvarig för hemoglobin C-sjukdomen. Båda föräldrarna var heterozygota. HB elektrofores visade HB F 7, 5%, HB A2 3, 3% och Hb C 88, 7%, i överensstämmelse med homozygot HB C-sjukdom.

dessutom gjordes skelettundersökning som var normal förutom det frånvarande näsbenet, vilket kan hänföras till de icke-hemostatiska manifestationerna i samband med VKCFD (Fig. 1).

vid uppföljning har hon gått bra, utan blödningsmanifestation och en nästan normal koagulationsprofil därefter. Hennes sista klinikbesök var vid 20 års ålder; dosen av oralt vitamin K har justerats till 4 mg varannan dag.

diskussion/slutsats

kombinerad brist på vitamin K-beroende koagulationsfaktorer är vanligtvis ett förvärvat kliniskt problem., En sällsynt ärftlig form av defekt γ-karboxylering vilket resulterar i tidig debut av blödning beskrevs första gången av edward McMillan och Roberts 1966 och har därefter blivit kallade vitamin K-beroende koagulationsfaktorer-brist (VKCFD) . Det är en mycket sällsynt autosomal recessiv sjukdom med låg incidens (<30 kindred worldwide reported) ., Biokemiska och molekylära studier identifierat två varianter av denna autosomal recessiv sjukdom: VKCFD1, som är förknippade med punktmutationer i gamma-glutamyl carboxylase gen (GGCX), och VKCFD2, som är ett resultat av punktmutationer i vitamin K epoxiden reduktas-genen (VKOR). Blödning varierar i svårighetsgrad från mild till svår .

i vårt fall utesluts de förvärvade orsakerna till VKCFD. Sen debut hemorragisk sjukdom hos nyfödda var osannolikt eftersom patienten fick vitamin K vid födseln. Det fanns ingen historia av moderns läkemedelsintag, som warfarin eller antibiotika., Patienten blomstrade väl och det fanns inga tecken på malabsorption.

med misstanke om ärvt VKCFD utfördes hel-exome-sekvensering. Det upptäckte en ny homozygot mutation (c. 44_5T> en p.(?)) i GGCX gen som ansvarar för en autosomal recessiv kombinerad vitamin K-beroende koagulationsfaktorer brist typ 1. Båda föräldrarna var heterozygota.

hel-exome sekvensering detekterade en annan heterozygot (C. 5191T>a, p.(Ser1731Thr)) mutation i VWF-genen ansvarig för autosomal dominant von Willebrands sjukdom typ 1., Vi tror dock att detta inte är relaterat till patientens blödande manifestationer, särskilt eftersom hennes von Willebrand-faktornivå är normal och båda föräldrarna har samma variant och inte har någon blödande manifestation.

Överraskande, hela exome sekvensering också upptäckt en homozygot högpatogen variant (c.19G>Ett s.(Glu7Lys)) i HBB ansvariga genen för hemoglobin C sjukdom. HB elektrofores visade Hb C på 88,7%., Patienter homozygot för Hb C (HB CC) kan ha en mild grad av hemolytisk anemi; men vår patient har stabilt hemoglobin under hela uppföljningen.

VKCFD-drabbade patienter visar ofta ett varierande mönster av icke-hemostatiska symtom. Utvecklings-och skeletala abnormiteter som liknar de som ses i warfarin embryopati är slående icke-hemostatiska egenskaper . I vår patient visade skelettundersökningen frånvarande näsben, vilket kan föreslå en icke-hemostatisk manifestation av sjukdomen.

Sammanfattningsvis är ärftlig kombinerad VKCFD en mycket sällsynt medfödd blödningsstörning., Vitamin K-administrering är grunden för behandlingen; ändå är svaret på behandlingen extremt varierande, så behandlingen bör anpassas till individuella behov. Den övergripande prognosen är bra med tidig diagnos och lämplig hantering. Vi rapporterar detta fall för att öka medvetenheten bland barnläkare till denna mycket sällsynta medfödda blödningsstörning och dess hantering.

såvitt vi vet finns det inget tidigare rapporterat fall av VKCFD kombinerat med von Willebrands sjukdom och hemoglobin C-sjukdom.,

bekräftelse

Vi tackar föräldrarna till patienten som beskrivs för att vi kan dela med oss av hennes detaljer. Vi vill också uttrycka vår stora uppskattning till Dr M. K. För hans värdefulla och konstruktiva förslag när han skriver denna fallrapport. Hans vilja att ge sin tid så generöst har varit mycket uppskattad.

Etikförklaring

patientens föräldrar gav sitt skriftliga informerade samtycke till att publicera detta fall inklusive publicering av bilder.

Disclosure Statement

författarna har inga intressekonflikter att förklara.,

finansieringskällor

ingen.

Författarbidrag

S. A. A.: skrev manuskriptet.

M. A. R.: övervakade och reviderade manuskriptet.

S. M. S.: hjälpte till att övervaka manuskriptet.

M. A. A.: hjälpte till att skriva diskussionsdelen av manuskriptet.