inriktning på genterapi mot cancer: en översyn

under de senaste åren har tanken på att använda genterapi som en modalitet vid behandling av andra sjukdomar än genetiskt ärftliga, monogena störningar slagit rot. Detta är särskilt uppenbart inom onkologi där för närvarande mer än 100 kliniska prövningar har godkänts över hela världen., Denna rapport kommer att sammanfatta några av de spännande framsteg som nyligen har gjorts med avseende på både inriktning på leverans av potentiellt terapeutiska gener till tumörställen och reglera deras uttryck inom tumörmikromiljön. För att specifikt rikta maligna celler samtidigt som man sparar normal vävnad, måste cancergenterapi kombinera mycket selektiv genleverans med mycket specifikt genuttryck, specifik genproduktaktivitet och eventuellt specifik läkemedelsaktivering., Även om effektiv leverans av DNA till tumörställen fortfarande är en formidabel uppgift, har framsteg gjorts under de senaste åren med hjälp av både virala (retrovirus, adenovirus, adeno-associerat virus) och icke-virala (liposomer, genpistol, injektion) metoder. I detta betänkande kommer tonvikten att läggas på målinriktad snarare än högeffektiv leverans, även om de skulle behöva kombineras i framtiden för effektiv behandling., Hittills har leverans riktats till tumörspecifika och vävnadsspecifika antigener, såsom epitelial tillväxtfaktorreceptor, c-kit-receptor och folatreceptor, och dessa kommer att beskrivas i detalj. För att ytterligare öka specificiteten och säkerheten hos genterapi måste uttrycket av den terapeutiska genen vara tätt kontrollerat inom målvävnaden. Riktade genuttryck har analyserats med hjälp av vävnadsspecifika promotorer (bröst-, prostata-och melanomspecifika promotorer) och sjukdomsspecifika promotorer (karcinoembryonalt antigen, HER-2/neu, Myc-Max response elements, DF3/MUC)., Alternativt kan uttryck regleras externt med hjälp av strålningsinducerade promotorer eller tetracyklinkänsliga element. En annan ny möjlighet som kommer att diskuteras är regleringen av terapeutiska genprodukter genom tumörspecifik gen Splitsning. Genuttryck kan också inriktas på tillstånd som är specifika för tumörmikromiljön, såsom glukosbrist och hypoxi. Vi har koncentrerat oss på hypoxi-riktade genuttryck och denna rapport kommer att diskutera våra framsteg i detalj., Kronisk hypoxi uppträder i vävnad som är mer än 100-200 mikron bort från en funktionell blodtillförsel. I fasta tumörer är hypoxi utbredd både eftersom cancerceller är mer produktiva än de invaderande endotelcellerna som utgör blodkärlen och eftersom den nybildade blodtillförseln är oorganiserad. Mätningar av syre partialtryck i patienternas tumörer visade en hög andel av svåra hypoxiavläsningar (mindre än 2,5 mmHg), avläsningar som inte ses i normal vävnad., Detta är ett stort problem vid behandling av cancer, eftersom hypoxiska celler är resistenta mot strålbehandling och ofta till kemoterapi. Allvarlig hypoxi är emellertid också ett fysiologiskt tillstånd som är specifikt för tumörer, vilket gör det till ett potentiellt exploaterbart mål. Vi har använt hypoxi response elements (HRE) härrörande från den syrereglerade fosfoglykeratkinas-genen för att kontrollera genuttryck i humana tumörceller in vitro och i experimentella tumörer. Listan över gener som har beaktats för användning vid behandling av cancer är omfattande., Det inkluderar cytokiner och costimulatoriska cellytemolekyler avsedda att inducera ett effektivt systemiskt immunsvar mot tumörantigener som annars inte skulle utvecklas. Andra uppfinningsstrategier inkluderar användning av internt uttryckta antikroppar mot mål onkogena proteiner (intrabodies) och användning av antisense-teknik (antisense oligonukleotider, antigener och ribozymer). Denna rapport kommer att koncentrera sig mer på nya gener som kodar för prodrugaktiverande enzymer, så kallade självmordsgener (Herpes simplexvirus tymidinkinas, Escherichia coli nitroreductas, E., (ABSTRAKT TRUNKERAD)

Leave a Comment