”allt som glimmar är inte guld” (ordspråk)
säkerheten för nya läkemedel har aldrig varit lika väletablerad som läkemedelsföretag kampanjer kan föreslå. Hälso-och sjukvårdspersonal och konsumenter har blivit mer medvetna om detta med avlägsnande av allmänt använda läkemedel som rofecoxib från marknaden. Nu är tiazolidindionerna, mer kända som ”glitazoner”, misstänkta för att orsaka allvarliga, tidigare intet ont anande biverkningar., Med tanke på dessa farhågor, vad kan man säga om tiazolidindionernas roll i tredje linjens behandling av dåligt kontrollerad typ 2-diabetes?
det finns flera anledningar till varför tidigare obeskrivna biverkningar uppstår efter att ett läkemedel marknadsförs. Innan ett nytt läkemedel registreras för användning måste det genomgå en rigorös serie kliniska prövningar, men det totala antalet patienter som har fått läkemedlet överstiger sällan 3000 innan det marknadsförs., Oundvikligen kan någon negativ effekt, till exempel levertoxicitet, som uppträder hos färre än 1 av 1000 personer, inte detekteras förrän läkemedlet har använts i större utsträckning. För det andra, om läkemedlet inducerar en ökning av en vanlig sjukdom, såsom hjärtinfarkt, kommer effekten endast att detekteras genom lämpligt utformade stora prövningar eller epidemiologiska studier. För det tredje överstiger varaktigheten av tidiga kliniska prövningar sällan några veckor eller månader och de inkluderade patienterna är ofta atypiska för befolkningen som kommer att ta det nya läkemedlet i många år., Slutligen och alltmer verkar många nya droger på cellreceptorer som har många funktioner utöver den som riktas mot läkemedelsbehandling. Att ändra en funktion kan ha oavsiktliga effekter på andra.
alla dessa problem gäller för glitazonerna som verkar genom att stimulera den peroxisomproliferator-aktiverade receptor gamma (PPARy). Dessa receptorer finns i de flesta kroppsvävnader, inklusive artärer, och förmedlar många grundläggande funktioner utöver deras användbara effekter på omfördelning av fett och glykemisk kontroll., Troglitazon, det första glitazon som salufördes, drogs tillbaka från marknaden på grund av dödsfall till följd av leversvikt. Ett nära besläktat läkemedel, muriglitazar, som stimulerar både PPARy-och alfareceptorer, ökade negativa kardiovaskulära händelser. Det drogs tillbaka av tillverkaren efter avslag av US Food and Drug Administration (FDA). Pioglitazon och rosiglitazon, de två Pparyagonisterna som finns i Australien, orsakar inte allvarliga leverskador, men inducerar viktökning, vätskeretention och hjärtsvikt. En studie visade att över 40 månader var incidensen av hjärtsvikt 8.,2% hos patienter som tar tiazolidindioner jämfört med 5, 3% i en kontrollgrupp.1drogen är därför kontraindicerade hos patienter med hjärtsvikt (New York Heart Association class III eller IV).
nya data tyder på att ytterligare kopplingar mellan glitazoner, kardiovaskulära händelser 2, 3pioglitazon och rosiglitazon har associerats med en ökning av perifera frakturer hos postmenopausala kvinnor, särskilt hos humerus, händer och fötter. Det finns också en studie som tyder på att rosiglitazon kan minska benbildning och bentäthet.,4
en metaanalys rapporterade en signifikant ökning av risken för hjärtinfarkt med rosiglitazon och en trend mot ökad risk för dödsfall på grund av kardiovaskulära orsaker. (Jämfört med andra behandlingar var oddsförhållandet med rosiglitazon 1, 43 för hjärtinfarkt och 1, 64 för död från kardiovaskulära orsaker2) dessa fynd har ifrågasatts på metodologiska grundar5, men det finns tillräckligt med tvivel för att motivera försiktighet med att förskriva läkemedlet för en sårbar diabetespopulation som redan har hög risk att få hjärt-kärlsjukdom.,6 nuvarande data tyder på att pioglitazon inte kan öka kardiovaskulära händelser, men orsakerna till denna skillnad är okända.
vilka är konsekvenserna av dessa fynd för att hantera patienter med dåligt kontrollerad typ 2-diabetes? För det första bör alla patienter utvärderas för osteoporos och frakturrisk och hanteras på lämpligt sätt. Det skulle vara klokt att inte starta en glitazon hos någon som är känd för att ha en historia av fraktur eller signifikant osteoporos.,
i Australien kommer patienter som övervägs för behandling med glitazon redan att ta metformin, sulfonureid eller båda, och kommer att ha dålig glykemisk kontroll med eller utan symtom. Syftet med ytterligare sänkning av blodglukoskoncentrationerna är att minska incidensen av både makro – och mikrovaskulär sjukdom. Ännu bättre resultat kan uppnås genom att dessutom förbättra kontrollen av blodtrycket.7dessa mål bör ha hög prioritet hos alla patienter, men är glitazonerna det bästa sättet att uppnå dem?, De har visat sig bromsa utvecklingen av typ 2-diabetes under fyra år8, men detta är bara en surrogatmått för långsiktiga resultat.
den alternativa terapin hos dessa patienter är insulin. Detta är lika effektivt som glitazonerna vid surrogatåtgärder såsom glykemisk kontroll och har använts i långtidsstudier som visar en minskning av kardiovaskulära händelser. Alla patienter som kan påbörja en glitazon bör därför välja att ta insulin. De flesta är rädda för injektioner och många läkare finner tanken på att starta insulinbehandling skrämmande., När övertalade att försöka, är det min erfarenhet att majoriteten av patienterna erkänner att insulin är mycket lättare att använda än de hade fruktat.
hos patienter som redan tar en av glitazonerna bör den första åtgärden vara att granska hur framgångsrik den har varit. Eftersom 25-30% av patienterna inte har någon signifikant förbättring av den glykemiska kontrollen efter åtta veckor, skall de avbryta glitazonbehandlingen och påbörja insulinbehandlingen., Patienter som har haft en mycket god förbättring av den glykemiska kontrollen, och som inte har någon öppen hjärtsjukdom, kan stanna kvar på glitazon, men informeras om problemen och har strikt hantering av andra riskfaktorer. Patienterna med ett intermediärt svar måste diskutera fördelarna och nackdelarna, men bör informeras om insulinets kända, långsiktiga effekt.
dessa utvecklande problem med tiazolidindioner förstärker det faktum att nya inte alltid är bättre. Vi har inte alla svar så det kommer att bli nödvändigt att ändra förskrivning som mer information blir tillgänglig.