gränser i farmakologi

introduktion

flera djurstudier har dock visat att CBD producerar inverterade U-formade dos-responskurvor. Dessa kurvor beskrevs först hos råttor som testades i den förhöjda plus maze-modellen (EPM) av ångest (Guimarães et al., 1990). I den studien, CBD ökade öppen arm prospektering (en anxiolytisk-liknande effekt) vid doser av 2,5–10 mg/kg, men inte vid 20 mg/Kg (Guimarães et al., 1990)., Liknande klockformade dosresponskurvor har beskrivits i andra studier som undersöker beteendeeffekterna av CBD. Till exempel, zebrafisk behandlas med 0,5 mg / kg CBD tillbringade betydligt mer tid i den övre zonen av akvariet (som tolkas som en ångestdämpande-liknande effekt), medan beteendet hos fisk som behandlats med den lägsta (0,1 mg/kg) och de högsta doserna (5 och 10 mg/kg) skilde sig inte från kontroller (Nazario et al., 2015). Ett liknande mönster observerades också hos spontant hypertensiva råttor (SHRs), som uppvisar en schizofreni-liknande beteendefenotyp., Prepulseinhiberingen i denna stam av råttor reverserades med 30 mg / kg CBD, men inte med doserna 15 och 60 mg / kg (Levin et al., 2014). Samma sak observerades med användning av modellen av reserpininducerad kognitiv försämring hos råttor, en djurmodell av både Parkinsons sjukdom och tardiv dyskinesi. Medan CBD, vid en dos av 0,5 mg/kg, dämpade reserpininducerad minnesunderskott i den diskriminerande uppgiften, visade dosen av 5 mg/kg ineffektiv (Peres et al., 2016).,

det finns ett tydligt behov av att utforska nya sätt att hantera ångestsjukdomar, eftersom deras behandling är problematisk och vanligtvis innebär en kombination av mediciner, inklusive bensodiazepiner och antidepressiva medel. Dessa läkemedel har sina nackdelar såsom risk för beroende och abstinenssyndrom, sexuella biverkningar, kognitiv och psykomotorisk försämring, fördröjd start av verkan (antidepressiva medel), låg acceptans, och kravet på noggrann doskontroll (Katzman et al., Och med 2014. Bandelow et al. År 2015; Sgnaolin et al., 2016)., CBD verkar inte inducera signifikanta biverkningar hos människor (Bergamaschi et al., 2011b). Från ett möjligt terapeutiskt perspektiv är det dock viktigt att avgöra om ett liknande inverterat U-format dosresponsmönster också är närvarande hos människor. För att undersöka denna möjlighet valde vi en av de mest konsekventa effekterna av CBD, den akuta minskningen av ångest. Denna effekt har beskrivits i flera djurmodeller och hos friska frivilliga och patienter med social ångestsyndrom (SAD) (Guimarães et al., 1990; Zuardi m.fl., 1993; Bergamaschi m.fl., 2011a; Crippa et al.,, 2011); Det har dock inte undersökts med hjälp av flera doser hos människor.

en brett använd metod för att inducera experimentell ångest hos människor är den simulerade offentliga talande uppgiften (SPST – Graeff et al., 2003). SPST är mycket konsekvent i att höja självrankad ångest. Dess effekter på fysiologiska svar (hjärtfrekvens, blodtryck och kortisolsekretion) är emellertid mindre konsekventa (Palma et al., 1994; Hetem m.fl., 1996; de-Paris m.fl., 2003)., En metaanalys av 11 studier som använde SPST bekräftade denna observation, vilket visar en signifikant ökning av den totala effektstorleken på subjektiv ångest, men inte på systoliskt blodtryck (SBP) och hjärtfrekvens (Zuardi et al., 2013). Glesa bevis i litteraturen tyder på att offentliga tal i en verklig situation är effektivare för att öka fysiologiska svar (Turner et al., 1990; Dickerson och Kemeny, 2004). I en nyligen genomförd studie jämförde vi testet av offentligt talande i en verklig situation (TPSRS) och SPST., Resultaten visade att båda metoderna var effektiva för att öka subjektiv ångest, men endast tpsrs ökade hjärtfrekvensen, SBP och diastoliskt blodtryck (DBP) (Zuardi et al., 2013).

den nuvarande studien var därför utformad för att testa hypotesen att ökande doser av CBD skulle ge anxiolytiska effekter i ett inverterat U-format dosresponsmönster hos friska frivilliga som skickades till TPSRS.,

material och metoder

ämnen

sextio friska män och kvinnor i åldern 18-35 år, utan tidigare eller nuvarande psykiatrisk sjukdom, alkohol eller annat narkotikamissbruk rekryterades genom annonsering på universitetet i São Paulo i Ribeirão Preto. Deltagare med stora medicinska tillstånd eller som tog mediciner med potential att störa studiens resultat inkluderades inte., Volontärerna intervjuades för att bedöma stödberättigande och för att mäta deras benägenhet till ångest genom dragversionen av Spielberger State-Trait Anxiety Inventory (STAI – Spielberger et al., 1970). Berättigade deltagare som kom överens om att delta instruerades att avstå från droger i veckan före testen och från alkohol och koffein i 24 h före testet., Alla volontärer gav skriftligt informerat samtycke till att delta efter att ha blivit fullständigt informerad om forskningsförfarandena, som överensstämde med de nuvarande villkoren i Helsingforsdeklarationen och godkändes av etikkommittén för Ribeirão Preto Medical School University Hospital (hcrp-nr 12407/09).

volontärerna slumpmässigt fördelades till fem grupper med 12 försökspersoner vardera för att få olika doser av CBD (100, 300 och 900 mg), klonazepam (1 mg) eller placebo i en dubbelblind, randomiserad design., Grupperna matchades efter kön, ålder, body mass index (BMI) och STAI-drag poäng. En volontär från CBD-300-gruppen kunde inte delta i den experimentella sessionen på grund av personliga problem och drogs tillbaka från studien.

läkemedel

Cannabidiolpulver med 99,6% renhet (inga andra cannabinoider närvarande) upplöst i majsolja vid doser på 100 och 200 mg/ml var vänligt tillhandahålls av Biosynthesis Pharma Group (BSPG-Pharm, Sandwich, UK). CBD-lösningen, klonazepam tabletter (Rivotril®, Roche Lab) och placebo (majsolja) packades i identiska gelatinkapslar., Alla frivilliga fick fem kapslar av en milliliter vardera, i följande kombinationer: fem kapslar innehållande majsolja (placebogrupp); en kapsel av CBD 100 mg/ml och fyra kapslar majsolja (CBD-100 grupp); tre kapslar av CBD 100 mg / ml och två kapslar majsolja (CBD-300 grupp); fyra kapslar av CBD 200 mg/ml och en kapsel av CBD 100 mg/ml (CBD-900 grupp); och en kapsel med klonazepam och fyra kapslar majsolja (clonazepam grupp – CLON)., Varje behandling fick ett slumptal och både utredaren som ansvarar för att dispensera kapslarna och volontären var omedvetna om deras innehåll (dubbelblind). Slutligen var valet av intervallet mellan läkemedelsadministreringen och TPSRS baserat på tidigare farmakologiska studier som visar att de maximala plasmakoncentrationerna av CBD och CLON som tas oralt uppträder vanligen mellan 2 och 3 h efter intag (Agurell et al., 1981; Crevoisier et al., 2003; Borgwardt et al., 2008; Fusar-Poli et al., 2009; Martin-Santos m.fl., 2012)., CBD genomgår en signifikant första-pass effekt som leder till bildandet av ett antal metaboliter och dess halveringstid hos människor befanns vara mellan 2 och 5 dagar efter oral administrering. Biotillgängligheten av oral CBD hos människor är cirka 6%, vilket stöder uppfattningen att den har en betydande första-pass effekt (Zhornitsky och Potvin, 2012). Den genomsnittliga plasmanivån av CBD vid 1, 2 och 3 h efter den akuta administreringen av 600 mg var 0,36, 1,62 respektive 3,4 ng/ml (Martin-Santos et al., 2012)., Valet av de doser som användes i denna studie baserades på tidigare bevis som visade att den akuta orala administreringen av 300 mg CBD hade anxiolytiska effekter i SPST (Zuardi et al., 1993).

psykologiska mätningar

två faktorer i den visuella analoga Humörskalan (VAMS), översatt och validerad till Portugisiska av Zuardi och Karniol (1981), användes för att utvärdera ångestnivåer och lugnande effekter under testet. VAMS är ett självadministrerat instrument bestående av 16 föremål. Före TPSRS genomgick varje volontär en träningspass för att slutföra skalan., Ämnena ombads att markera den punkt som identifierade hans / hennes nuvarande subjektiva tillstånd på en 100 mm rak linje placerad mellan två ord som beskriver motsatta humörtillstånd (t.ex. avslappnad-spänd). En faktoriell analys av den portugisiska versionen av skalan identifierade fyra faktorer (Zuardi et al.,, 1993): (1) ”ångest”, bestående av objekten lugn–upphetsad, avslappnad–spänd och lugn–orolig; (2) ”sedering”, inklusive objekten alert–dåsig och uppmärksam–drömmande; (3) ”kognitiv försämring”, inklusive snabb-witted–mentalt långsam, skicklig–inkompetent, energisk–slö, klar-headed–muzzy, sällskaplig–återkallad, väl samordnad-klumpig och stark–svag; och (4) ”obehag”, inklusive de objekt som är intresserade–uttråkad, glad–ledsen, nöjd–missnöjda, och vänskaplig–antagonistisk (parente et al., 2005). Sedan tidigare studier med både anxiogena (Crippa et al., 2004; Parente et al.,, 2005) och anxiolytiska läkemedel inklusive CBD (Crippa et al., 2004, 2011; Bergamaschi m.fl., 2011a) har visat att endast de ångest och sedering faktorer presentera förändringar under offentligt talande uppgifter, vi använde endast de poster av dessa faktorer i VAMS för att minska administrationstiden och tillåta genomförandet av protokollet. Detta förfarande användes tidigare i valideringsstudien av PSRST (Zuardi et al., 2013).

fysiologiska mätningar

systoliskt blodtryck, DBP och hjärtfrekvens (HR) mättes med en digital blodtrycksmätare (Omron, Brasilien).,

Test av offentligt talande i en verklig Situation (TPSRS)

i detta förfarande måste varje ämne tala framför en grupp och, i samma experimentella session, delta i publiken när de andra medlemmarna i gruppen talar. Publiken instrueras att vara tyst och med ett neutralt uttryck under talen.

fem experimentella sessioner utfördes med 12 försökspersoner vardera (utom 1, som inkluderade 11 försökspersoner). I början av sessionen informerades volontärerna om numret på den behandling de skulle få (som beskrivs ovan)., Volontärerna instruerades sedan att ta platser märkta med sina respektive behandlingsnummer. Platserna var numrerade på ett sådant sätt att i slutet av de fem sessionerna hade ämnena i varje behandlingsgrupp ockuperat alla möjliga positioner. Sekvensen av procedurer följde alltid samma ordning från den första till den tolfte stolen i ett försök att minimera en möjlig effekt av ordning i sekvensen av högtalare., Till exempel tog ämnen i CBD-300-gruppen följande positioner: första sessionen-3, 8; andra sessionen-4, 9; tredje sessionen-5, 10; fjärde sessionen – 1, 6, 11; femte sessionen – 2, 7, 12.

procedur

frivilliga började försökssessionen efter minst 6 h sömn och 2 h efter att ha ätit en vanlig frukost (200 ml chokladmjölk och 100 g bröd med margarin).,

de 12 volontärerna satt i stolar anordnade i en halvcirkel, efter en förutbestämd ordning med det behandlingsnummer som tilldelats var och en av dem och utförde baslinjemätningarna, följt av intaget av de fem kapslarna inom ett 5-min-intervall för varje volontär. Denna fas slutfördes under en period av 1 h. volontärerna tittade sedan på en film om fåglar av Amazon forest som varade ca 20 min. Därefter upprepades mätningarna med ett intervall på 5 min för varje ämne (pretest measure)., 2 h och 20 min efter att den första volontären hade fått behandlingen såg de alla en video som varade ca 10 min med inspelade instruktioner för taltestet. 2 h och 30 min efter den första volontären fick behandlingen började de utföra taltestet, som varade 5 min. Därefter överlämnades de andra volontärerna till taltestet i samma ordning som de hade fått behandlingarna., Taltestet bestod av att tyst förbereda ett 1-min tal på ett tema relaterat till” villkoren för en offentlig tjänst i din stad”, valt av en slump från 12 alternativ och avslöjade omedelbart före talberedningen. Det förberedda talet presenterades sedan för 2 min, med de andra deltagarna och utredarna som tjänar som publik. Talet avbröts halvvägs för mätningarna., Sekvensen av förfarandena i denna fas var följande: (a) sittplatser på en stol anordnad framför andra; (b) plocka taltemat; (C) tänka på temat för 1 min; (d) starta talet, som avbröts efter 1 min; (e) slutföra självbedömningsskalan (VAMS ångest och lugnande faktorer) och fysiologiska mätningar; (f) fortsätta talet i ytterligare en minut. Denna sekvens varade i 5 min högst, så att efter 1 h hade alla volontärer gått igenom proceduren. Den sista fasen av studien började 216 min efter att den första volontären hade tagit drogen., Alla mätningar upprepades och behöll 5-min-intervallet för varje volontär. I tabell 1 presenteras en översikt över det experimentella förfarandet.

statistisk analys

kliniska och demografiska egenskaper analyserades med icke-parametriska tester (kön) och enfaktoranalys av varians (ANOVA; ålder, BMI och STAI-drag).,

poängen i de två faktorerna i VAMS, arteriellt systoliskt och diastoliskt tryck och hjärtfrekvens analyserades med en upprepad mätningsanalys av varians (upprepad-mäter ANOVA) inklusive faktorerna ”fas”, ”grupper” och fas-gruppinteraktion. I de fall då sfäricitetsförhållandena inte uppnåddes korrigerades graden av frihet för den upprepade faktorn med Huynh-Feldt epsilon. Jämförelser mellan grupperna gjordes i varje fas med hjälp av en enfaktorsanova följt av flera jämförelser med Student-Newman-Keuls-testet.,

dataanalys utfördes med hjälp av Statistikpaketet för Social Sciences (SPSS) version 17, och den antagna signifikansnivån var p < 0,05.

resultat

försökspersonernas demografiska och kliniska egenskaper visas i Tabell 2. Grupperna skilde sig inte signifikant i förhållande till kön, ålder, BMI och STAI-drag poäng.

den upprepade-mäter ANOVA av poäng i ångest faktor av VAMS visade en signifikant effekt av fas (F3,162 = 60,24; p < 0,001), grupp (F4,54 = 3,25; p = 0,018), och fas-grupp interaktion (F12,162 = 3,79; p < 0, 001, Figur 1a). Post hoc-jämförelser mellan grupperna i varje fas visade signifikanta skillnader (p < 0,05) mellan PLAC och CLON i tal-och efterspänningsfaserna., Poängen för CBD-300-gruppen var signifikant olika från CBD-900-gruppen vid talfasen och från PLAC-och CBD-100-grupperna under post-stressfasen (p < 0.05). Som en illustration visar Figur 1b den inverterade U-formade dosresponskurvan inducerad av CBD vid Post-stressfasen. När det gäller sederingsfaktorn för VAMS visade de upprepade åtgärderna ANOVA signifikanta effekter av fas (F2.16,116.7 = 3,11; p = 0,028) och grupp (F4,54 = 3,48; p = 0,013, figur 2a)., En allmän post hoc-jämförelse mellan grupperna visade att klonazepam inducerade en högre lugnande effekt jämfört med de andra grupperna (huvudsakliga effekten av behandlingen). En liknande effekt observerades i efterspänningsfasen (p < 0,05).

diskussion

vi använde TPSRS för att experimentellt inducera ångest och undersökte om den anxiolytiska effekten av CBD hos människor producerar en inverterad U-formad dos-responskurva. I linje med tidigare bevis (Zuardi et al., 2013), Detta protokoll ökade signifikant subjektiv ångest, blodtryck och hjärtfrekvens, vilket framgår av den signifikanta effekten av fas som finns i en upprepad-mäter ANOVA., Dessutom var TPSRS känsliga för att detektera den anxiolytiska effekten av klonazepam, ett välkänt anxiolytiskt läkemedel, vilket tyder på att det kan användas för att identifiera potentiellt anxiolytiska läkemedel.

vid dosen av 300 mg minskade CBD signifikant subjektiv ångest jämfört med PLAC-gruppen under protokollets post-speech-fas. Detsamma var emellertid inte sant för en lägre (100 mg) eller högre (900 mg) dos av läkemedlet., Dessutom skilde sig de subjektiva ångestvärdena i CBD-300-gruppen också signifikant från CBD-900-gruppen under talfasen och från CBD-100-gruppen under post-speech-fasen. Dessa resultat tyder på att den akuta anxiolytiska effekten av CBD följde en inverterad U-formad dos-responskurva, vilket överensstämmer med resultat från djurstudier (Guimarães et al., 1990; Levin et al., Och med 2014. Nazario et al. År 2015; Peres et al., 2016). Intressant, samma dos av CBD som producerade anxiolytiska effekter (300 mg) inte minska systoliskt och DBP som klonazepam., Denna dissociation mellan ångestdämpande och sympathoinhibitory effekter efter akut administration av CBD är överens med våra observationer med SPST i friska frivilliga (Zuardi et al. 1993) och hos patienter med social fobi (Bergamaschi et al., 2011a).

mekanismen som ligger till grund för detta mönster av DOS-responseffekten av CBD kan ännu inte förklaras fullständigt. Hos människor verkar limbiska och paralimbiska hjärnområden vara involverade i CBD: s anxiolytiska verkan., Till exempel, studier med användning av enstaka fotonemission datortomografi (SPECT) hos friska frivilliga och läkemedels naiva patienter med SAD visade medverkan av samma områden inblandade i den ångestdämpande effekten av CBD 400 mg, nämligen den vänstra parahippocampal gyrus och vänster amygdala-hippocampus komplex (Crippa et al., 2004, 2011). Med hjälp av funktionell magnetisk resonansavbildning (fMRI) hos friska frivilliga fann forskare att CBD 600 mg försvagade aktiveringen i amygdala och den främre cingulate cortex under erkännandet av rädda ansiktsuttryck (Fusar-Poli et al., 2009)., Författarna förklarade vidare att denna åtgärd av CBD medierades av förändringar i subkortisk prefrontal anslutning via amygdala och främre cingulate cortex (Fusar-Poli et al., 2010).

trots identifieringen av hjärnområden som kan vara involverade i den anxiolytiska effekten av CBD, återstår den specifika farmakologiska mekanismen som är ansvarig för denna effekt att belysas., CBD är ett läkemedel med flera farmakologiska mål, inklusive interaktionen med flera receptorer (CB1, CB2, GPR55, TRPV1 och 5-HT1A), interferens med upptag och metabolism av endokannabinoider, och öka hippocampal neurogenes i den vuxna hjärnan (Zuardi et al., 2017). Flera studier har stött medverkan av 5-HT1A-receptorer i den akuta anxiolytiska verkan av CBD., Till exempel förhindras den anxiolytiska effekten inducerad av systemiska eller intra-dorsala periaqueductal gray (DPAG) injektioner av CBD hos råttor av en 5-HT1A receptorantagonist (Campos och Guimarães, 2008; Soares et al., 2010). En liknande interaktion mellan CBD och 5-HT1A-receptorer i andra hjärnstrukturer relaterade till kontroll av ångestliknande beteenden, såsom bäddkärnan i stria terminallis eller den preliminära frontala cortexen, är också involverad i dämpningen av ångestsvar (Gomes et al., 2011, 2012; Fogaça m.fl., 2014)., I odlade celler har CBD rapporterats fungera som en 5-HT1A receptoragonist (Russo et al., 2005), även om nya studier tyder på att detta inte är fallet i skivor eller in vivo-förhållanden. Underlättande av 5-HT1A-medierad neurotransmission genom CBD verkar inte innebära blockad av 5-HT återupptag eller förändringar i 5-HT1A mRNA uttryck i DPAG efter kronisk CBD administration (Campos et al., 2013). Dessa observationer tyder på att moduleringen av 5-HT1A-receptorer av CBD är komplex och kan innebära allosteriska interaktioner (Rock et al., 2011).,

som tidigare nämnts är de mekanismer som är ansvariga för den inverterade U-formade dosresponskurvan för CBD dåligt förstådda. De kan innefatta interaktioner med vanilloidreceptorn 1 eller TRPV1. Vid höga koncentrationer kan CBD aktivera dessa receptorer och underlätta glutamatfrisättning och defensiva svar (Guimarães et al., 1991; Campos och Guimarães, 2009). Denna mekanism kan maskera CBD ångestdämpande effekt medierad av 5-HT1A receptorer., Testning av denna möjlighet att använda intra-DPAG-injektioner hos råttor, Campos och Guimarães (2009) visade att förbehandling med en TRPV1-antagonist (capsazepin) gjorde en högre och ineffektiv dos av CBD till en anxiolytisk. Det återstår att testa om en liknande mekanism också är involverad i den U-formade dos-responskurvan som observerats i vår studie. Konsonant med tidigare bevis som indikerar att CBD har svagare lugnande egenskaper jämfört med bensodiazepiner (Zuardi et al., 1993), den anxiolytiska dosen av CBD (300 mg) inducerade en signifikant lägre sederingsnivå än klonazepam., Det är en fördel som måste belysas, eftersom sedering och motorisk koordinationssvikt är bland de vanligaste negativa effekterna av bensodiazepiner, förutom potentiellt beroende, kognitiva underskott och abstinenssymptom, särskilt i åldern (Sgnaolin et al., 2016). Dessa biverkningar har inte observerats vid användning av CBD (Bergamaschi et al., 2011b).

de resultat som rapporteras här måste tolkas med försiktighet, med tanke på begränsningarna i vår studie., För det första skulle det ha varit önskvärt att mäta plasmanivåerna av CBD och klonazepam och att relatera dessa mätningar till storleken på ångestnivåerna.utan en dosresponskurva kvarstår tvivel om huruvida effekterna av CBD faktiskt följer en inverterad U-formad kurva. Det bör dock noteras att tidigare undersökningar inte har kunnat fastställa ett direkt samband mellan plasmanivåerna av CBD och dess kliniska effekter (Agurell et al., 1986). Dessutom begränsar den lilla provstorleken försökets statistiska kraft., Dessutom tillåter studiedesignen oss inte att utesluta möjligheten att en annan måttlig dos (t.ex. 400 eller 600 mg) kan ha haft ännu större anxiolytiska effekter. Till exempel har tidigare studier visat akuta anxiolytiska effekter av 400 mg CBD i SPECT-studier hos friska frivilliga (Crippa et al., 2004) och hos patienter med social fobi (Crippa et al., 2011) och CBD 600 mg i en fMRI experimentet med friska män (Bhattacharyya et al., 2010)., Även om det inte är nödvändigt för detta bevis på konceptstudie, kan dessa begränsningar övervinnas i framtida studier som undersöker ytterligare 2-3 doser mellan 300 och 900 mg för att fastställa ett sant terapeutiskt index.

slutsats

våra resultat är förenliga med bevis från prekliniska studier och stöder uppfattningen att CBD inducerar akuta anxiolytiska effekter med en inverterad U-formad dos-responskurva hos människor. Dessa fynd betonar vikten av det noggranna valet av dosintervall när man undersöker de potentiella terapeutiska effekterna av CBD., Ytterligare studier som bedömer dosresponskurvan för CBD i andra tillstånd som schizofreni, smärta, epilepsi och Parkinsons sjukdom och involverar kronisk administrering av CBD är nödvändiga för att översätta prekliniska bevis i klinisk praxis och för att bestämma det exakta terapeutiska fönstret för CBD för varje tillstånd.

Författarbidrag

az, JH och JC utformade studien. NR, AS och SB genomförde experimenten. AZ och FG genomförde den statistiska analysen. Az skrev det första utkastet till manuskriptet., Alla författare bidrog till och hade godkänt det slutliga manuskriptet.

intressekonflikt uttalande

az, JH, FG och JC är med uppfinnare (Mechoulam R, JC, Guimaraes FS, az, JH, Breuer A) av patentet ”fluorerade CBD föreningar, kompositioner och användningsområden därav. Pub. Nej.: WO/2014/108899. Internationell Ansökan Nr.: PCT/IL2014/050023″Def. OSS nej. REG. 62193296; 29/07/2015; INPI på 19/08/2015 (BR1120150164927). Universitetet i São Paulo har licensierade patentet till Phytecs Pharm (USP Resolution Nr 15.1.130002.1.1)., Universitetet i São Paulo har ett avtal med Prati-Donaduzzi (Toledo, Brasilien) att ”utveckla en farmaceutisk produkt som innehåller syntetisk cannabidiol och bevisa sin säkerhet och terapeutisk effekt vid behandling av epilepsi, schizofreni, Parkinsons sjukdom och ångeststörningar.”JH och JC har fått resestöd från BSPG-Pharm.

de andra författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.,

granskarna RWG, KA och hantering redaktör förklarade sin delade tillhörighet, och hantering redaktör säger att processen ändå uppfyllde normerna för en rättvis och objektiv granskning.

Tack

AZ, JH, FG, och JC är mottagare av fellowship award från Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq, Brasilien). Den aktuella studien fick stöd av en CNPq bidrag (CNPq/MS/SCTIE/UNDERSKOTT N∘ 26/2014 – Pesquisas sobre Distúrbios Neuropsiquiátricos; 466805/2014-4) och BSPG-Pharm (Smörgås, UK) har vänligen tillhandahållits CBD utan kostnad.,