Abstrakt
Desmoplastisk liten rundcellstumör (DSRCT) är en sällsynt och mycket aggressiv mesenkymal tumör som utvecklas i bukhålan hos unga män vuxna. Patienter är vanligtvis närvarande med symtom på abdominal sarcomatos. Diagnosen är baserad på histologisk analys av biopsier som typiskt visar små runda blå celler i Bon separerade av en riklig desmoplastisk stroma., DSRCT är förknippade med en unik kromosomala translokation t(11:22) (s 13; f 12) som innebär EWSR1 och WT1 gener. Prognosen är särskilt dålig; medianöverlevnaden varierar från 17 till 25 månader, till stor del på grund av presentationen av majoriteten av patienter med metastatisk sjukdom. Hantering av DSRCT är fortfarande utmanande och nuvarande system saknar en signifikant botemedel trots användningen av aggressiva behandlingar som polykemoterapi, debulking kirurgi och hela buken strålning., Flera metoder håller nu på att utvärderas för att förbättra överlevnaden: tillägg av kemoterapi och riktade behandlingar till standard neoadjuvant protokoll, slutförandet av kirurgisk resektion med HIPEC, postoperativ IMRT-behandling, behandling av nedsatt metastaser med Yttrium mikrosfär lever embolisering.
1. Introduktion
Desmoplastisk liten rundcellstumör (DSRCT) är en sällsynt och mycket aggressiv mesenkymal tumör som först beskrevs som en separat identitet 1989 av Gerald och Rosai ; sedan dess har färre än 200 fall rapporterats i litteraturen.,
DSRCT utvecklas huvudsakligen hos ungdomar och unga vuxna med en stark manlig övervägande; medelåldern vid diagnos är cirka 22 år och varierar från 6 till 49 år, förhållandet mellan man och kvinna är 4 : 1 . Tumören utvecklas typiskt i bukhålan, invaderar omentum med flera peritoneala implantat som involverar membranet, mjälten hilum, tarmkäxet av små och stora tarm, och bäcken bukhinnan. Organengagemang är obetydligt och sekundärt, med lever och lunga som två vanliga platser för metastatisk sjukdom bortom bukhinnan., Inblandning av extraperitoneala organ, såsom testiklarna, äggstockarna och pleura har beskrivits i litteraturen. Avlägsen metastasering kan inträffa senare .
som för andra intraabdominala tumörer kan patienter vara asymptomatiska under långa perioder och diagnos görs när tumörbördan är stor. Kliniskt uppvisar patienter symtom på abdominal sarcomatos såsom ascites, buksmärta och/eller utspänd buk, förstoppning eller tarmobstruktion, kräkningar och viktminskning.,
Abdominal imaging genom ultraljud, datortomografi scan eller magnetisk resonanstomografi avslöjar flera peritoneala massor (från millimeter stora knölar till sammanflödet ark och dussintals till hundratals knölar upp till 20 cm eller mer). För fullständig iscensättning används vanligtvis sökandet efter visceral metastasering (lever och/eller pulmonell) med CT-skanning.
2. Diagnos och Staging
diagnos är baserad på histologisk analys av biopsier som vanligtvis visar små runda blå celler i Bon separerade av en riklig desmoplastisk stroma., Genom ljusmikroskopi visar tumörceller immunohistokemisk reaktivitet för epitel (keratin, epitelmembranantigen), neurala (neuronspecifikt enolas) och muskelmarkörer (desmin). DSRCT är förknippade med en unik kromosomala translokation t(11:22) (s 13; f 12) som innebär EWSR1 och WT1 gener . Translokationen resulterar i en fusion av de 2 generna med uttryck av ett onkogent chimeriskt ewsr1-WT1-protein som fungerar som en transkriptionell regulator som förändrar genuttryck och slutligen tillåter tumörtillväxt.,
DSRCT är medlem i den stora familjen av små runda celltumörer i barndomen, tillsammans med PNET (Ewing sarkom), alveolär och embryonal rabdomyosarkom, dåligt differentierad synovial sarkom och rabdoid tumörer.
sjukdoms staging och steg klassificeringar är avgörande för patienthantering och möjliggöra jämförelse av olika terapeutiska strategier. Det finns dock för närvarande inga validerade mellanstation för DSRCT och med UICC stadieindelning för sarkom skulle leda till klassificering av nästan alla patienter med stadium IV sjukdom., Trots aggressiv multimodal behandling varierar medianöverlevnaden från 17 till 25 månader, med färre än 20% av patienterna som uppnår 5 års överlevnad.
flera mellanstationer har föreslagits för att klassificera peritoneal karcinomatos. En sådan klassificering är nödvändig för att kategorisera patienter och för att föreslå och jämföra olika terapeutiska strategier. Iscensättningen system som för närvarande används är Peritoneal Cancer Index (PCI), som beskriver 4 steg . Figur 1 presenterar PCI.,
nyligen föreslog utredare vid MD Anderson Cancer Center ett nytt staging-system baserat på PCI och närvaron av levermetastaser och extra-abdominala metastaser . Tabell 1 presenterar denna mellanstation.,r>
Although promising this staging system needs to be validated in larger cohorts and in other institutions.,
3. Molekylärbiologi
Den unika translokation finns i DSRCT innebär EWSR1 och WT1 gener. EWSR1 kodar för EWS-proteinet som är medlem i FET-familjen av RNA-bindande proteiner, medan WT1 kodar för en zinkfingertranskriptionsfaktor. T(11; 22) finns i DSRCT leder till fusion av 5 till 9 första exoner av EWSR1 och de 3 sista exoner av WT1 . Fusionsprodukten är ett 59 kDa-protein som innehåller den N-terminala delen av EWS, som har starka transaktionsegenskaper, och de sista tre zinkfingerdomänerna av WT1, som fungerar som en och bindande domän., Den EWSR1-WT1 chimära protein fungerar alltså som en onkogen transkriptionsfaktor som framgår av dess förmåga att omvandla NIH3T3 celler . Flera transkriptionella mål för ewsr1-WT1-chimären har identifierats, såsom Trombocytderiverad tillväxtfaktor a (PDGFA), IL2-receptor β, Myeloid leukemi faktor 1 (MLF1) eller insulinliknande tillväxtfaktor 1-receptor (IGF1-R); men deras exakta bidrag till transformation och deras potential som ett terapeutiskt mål är fortfarande dåligt förstådda.
4., Behandling av patienter med DSRCT
terapeutisk behandling av DSRCT är fortfarande utmanande med låg effekt trots kombinationen av aggressiva behandlingar såsom polykemoterapi, debulking kirurgi och hela buken strålning.
aggressiv kirurgisk debulking är grunden för den terapeutiska strategin. Debulking kirurgi definieras som slutgiltigt avlägsnande av minst 90% av tumörbördan. Två retrospektiva studier av prognostiska faktorer hos 32 respektive 66 patienter med DSRCT identifierade bruttotumörresektion som en mycket signifikant prediktor för långvarig total överlevnad ., Lal et al. rapporterade en 3-års överlevnad på 58% hos patienter som behandlades med debulking jämfört med inga överlevande efter 3 år i nonresection-kohorten ().
DSRCT är känt för att vara åtminstone något kemosensitiv och radiosensitiv tumör. Huvudserien som utvärderade effekten av kemoterapi rapporterades 1996 av Kushner et al. . Tolv patienter behandlades med P6-protokollet: 7 kurser av kemoterapi med cyklofosfamid (4200 mg/m2), doxorubicin (75 mg/m2) och vinkristin (HD-CAV) alternerande med ifosfamid (9 till 12 mg/m2) och etoposid (500 till 1000 mg/m2)., Alla tumörer svarade på HD-CAV, men det fanns inget patologiskt fullständigt svar. Två patienter dog efter kemoterapi (1 Budd-Chiari syndrom och 1 infektiös komplikation). Efter att ha svarat på denna induktionsregim försökte tumörresektion; lokal strålbehandling och myeloablativ behandling innefattande tiotepa (900 mg/m2) plus karboplatin (1500 mg/m2) med stamcellsräddning administrerades till 5 respektive 4 patienter. Mediantiden för överlevnad var 19 månader för alla patienter och 22 månader för 7 uppnådde fullständigt svar på kemoterapi., En pågående studie av NCI utvärderar tillägget av irinotecan, temozolomid och bevacizumab till P6-protokollet. Det är inte heller klart om sådana höga doser av kemoterapi är mer användbara än standarddoser av kemoterapi som används i Ewing sarkom och liknande små runda celltumörer. Med tanke på den dåliga överlevnaden trots dessa höga kemoterapidoser använder vi i allmänhet lägre doser än de som beskrivs i Kushner-papperet.,
när sådana aggressiva strategier inte är möjliga finns flera fallrapporter som beskriver blygsam aktivitet med antracyklinbaserad behandling, trabektedin eller temsirolimus i litteraturen .
tabell 2 visar effekten av behandlingar vid återfallsinställning.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Several authors have advocated the use of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) following optimal debulking in patients with DSRCT., De flesta patienter med DSRCT närvarande med dussintals till hundratals knölar på bukhinnan och kirurgisk excision säkerställa ingen mikroskopisk rester är nästan omöjligt att uppnå. Effekten av HIPEC har redan fastställts i peritoneal karcinomatos sekundär till äggstockscancer, förlänga överlevnad på bekostnad av en ökad toxicitet. I DSRCT, HIPEC har givits uppvärmd cisplatin i en dos av 100 till 150 mg/m2. Efter några fallrapporter, Hayes-Jordan et al. publicerad i 2010 den enda serien av DSRCT behandlas med HIPEC . Retrospektiv granskning utfördes för 24 patienter med DSRCT., Tre undergrupper definierades enligt deras behandling och jämfördes: 9 patienter fick ingen operation och behandlades med kemo-och/eller strålbehandling (Grupp 1), 7 patienter fick debulkingoperation (Grupp 2) och 8 patienter fick cytoreduktiv kirurgi och HIPEC (grupp 3). Alla patienter fick neo-adjuvant kemoterapi och några av dem bukstrålning, stamcellstransplantation och/eller immunterapi. Postoperativ kemoterapi med 12 cykler av temozolomid och irinotekan administrerades i Aguilera report ., Den 3-åriga överlevnaden hos patienter som genomgick cytoreduktiv kirurgi med HIPEC var 71%, inte statistiskt annorlunda jämfört med 62% 3 års överlevnad hos patienter som behandlades med enbart kirurgi. Författarna förklarar bristen på statistisk betydelse med den begränsade storleken på provet. Omvänt förbättrar kirurgi med eller utan HIPEC klart överlevnaden jämfört med patienter som behandlas med enbart medicinsk behandling (26% 3 års överlevnad)., Två viktigare meddelanden tas med i artikeln: för det första verkar HIPEC säkrare Tekniskt hos barn (snarare än hos vuxna); för det andra är närvaron av levermetastas inte en oberoende pejorativ prognostisk faktor, men sjukdom utanför buken är. En prospektiv fas II-studie pågår för att bättre definiera nyttan av HIPEC som läggs till cytoreduktiv kirurgi i DSRCT. Generellt, data som stöder användningen av HIPEC i patienter med DSRCT är begränsad och denna teknik rekommenderas inte för behandling av patienter med DSRCT utanför kliniska prövningar.,
hela abdominopelvic (WAP) strålbehandling har också föreslagits som ett komplement till (komplett) kirurgi i syfte att förbättra lokal kontroll. Detta är baserat på en rapport från utredare vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center undersöka WAP i patienter med DSRCT. I denna studie fick patienterna induktionskemoterapi med P6-regimen i 7 cykler., Efter kemoterapi och maximal kirurgisk debulking fick 21 patienter extern strålbehandling till hela buken och bäckenet till en dos av 30 Gy plus en strålningshöjning till återstående tumörställen för patienter med grov kvarvarande sjukdom. WAP var associerat med signifikant gastrointestinal och hematologisk toxicitet (som krävde transfusion av röda blodkroppar och GCSF-stöd hos vissa patienter). Långtidstoxicitet bestod av tarmobstruktion (7 / 21 patienter) och ureteral stenos (2 / 21 patienter)., Dessutom de flesta av patienterna återfall (16 av 21, 76%) och så småningom dog av sin sjukdom medan en patient dog av akut leukemi medan i fullständigt svar. Alla 16 återfall sågs i strålningsfältet. Totalt sett var endast 2 patienter (10%) vid liv och sjukdomsfria vid den senaste uppföljningen, data som inte skiljer sig från andra fallserier i litteraturen.
Mer nyligen, Pinnix et al. redovisas en serie av 8 patienter som behandlas med hela abdominopelvic intensitetsmodulerad strålterapi (IMRT) efter neoadjuvant kemoterapi och debulking kirurgi (och HIPEC för 7 patienter) ., De drar slutsatsen att postoperativ IMRT är genomförbar och tolereras väl efter aggressiv kirurgi utan grad 4 matsmältningssymptom, transfusioner av röda blodkroppar hos endast 2 patienter och grad 4 cytopeni hos endast 1 patient. Ingen annan cytopeni noterades. Bland dessa 8 patienter återföll endast 1 efter 20 månaders uppföljning. Baserat på dessa rapporter förefaller WAP radiotherapy (WAP-RT) genomförbart hos patienter med DSRCT, men är associerat med signifikant toxicitet och begränsad effekt. Återigen, utan överlevnadssignal i studierna hittills, är det svårt att rekommendera denna modalitet utanför en klinisk studie.,
Senast, Subbiah et al. rapporterade fallet med en ung patient med levermetastas av DSRCT resistent mot kemoterapi framgångsrikt behandlas med Yttrium mikrosfärer ges genom hepatisk artär Embolisering med uppenbar metabolisk respons på PET-CT . Med tanke på upptäckten av peritoneal sjukdom hos de flesta patienter, verkar det Terapi genom leverartärinfusion kommer att ha en mycket begränsad plats vid behandling av DSRCT.
5., Slutsats
trots sin sällsynthet har flera nya procedurer testats i DSRCT i denna särskilt allvarliga tumör som påverkar barn, utan tecken på klinisk nytta. Kombinationen av Ewing-sarkombaserad polykemoterapi och debulking kirurgi representerar vårdstandarden från och med början av 2012. Inte överraskande verkar de patienter som har framgångsrik kirurgisk debulking och responsiv sjukdom mot kemoterapi ha det bästa resultatet jämfört med grupper av patienter som inte uppnår både gynnsamma resultat., Effekten av nya tekniker som HIPEC eller IMRT måste vara tydligt definierad, helst i samband med potentiella randomiserade kliniska prövningar, eftersom retrospektiva data hittills inte ger någon känsla av en positiv överlevnadssignal. Hela genomet sekvensering av DSRCT pågår för att identifiera mutationer, enda nukleotid polymorfismer eller kopiera nummer förändringar i samband med dessa tumörer att utforska patogenes och öppna medicinska terapeutiska möjligheter.