sedan upptäckten av dopamin som signalsubstans i slutet av 1950-talet har schizofreni associerats med förändringar i det dopaminerga systemet. Dopaminhypotesen av schizofreni kan dock inte förklara alla symptom som är förknippade med denna sjukdom. Därför har forskningen också fokuserat på rollen som andra neurotransmittorsystem, inklusive glutamat, g-aminosmörsyra, serotonin och acetylkolin (ACh) vid schizofreni.
nyligen har schizofreni kopplats till förändringar i det muskariniska ACh-systemet.,1,2 denna översyn fokuserar på muskarinhypotesen om schizofreni och de potentiella konsekvenserna av ACh för behandling av schizofreni.
acetylkolin som en signalsubstans
för nästan ett sekel, ACh har erkänts som en signalsubstans både i CNS och i det perifera nervsystemet (PNS). ACh spelar en avgörande roll i en mängd olika CNS-och PNS-funktioner, inklusive sensorisk uppfattning, motorisk funktion, kognitiv bearbetning, minne, upphetsning, uppmärksamhet, sömn, nociception, motivation, belöning, humör, psykos och neuroplasticitet.,
ACh syntetiseras i neuroner från acetyl-CoA och kolin i en reaktion katalyserad av enzymet Kolin acetyltransferas (figur begränsad. Se Utskriftsversion för innehåll). I den synaptiska klyftan binder ACh till presynaptiska och postsynaptiska receptorer och inaktiveras genom hydrolys av enzymet kolinesteras. Kolin transporteras tillbaka till den presynaptiska neuron genom en specifik Kolin transportör och återvinns till syntesen av ACh.
kolinerga neuroner i hjärnan
de flesta kolinerga projektionsneuroner är belägna i den basala framhjärnan och hjärnstammen., Basala framhjärnan kolinerga neuroner (t.ex., nucleus basalis av Meynert) innerverar hjärnbarken och hippocampus. Hjärnstammen kolinerga neuroner projekt till midbrain och hjärnstammen, inklusive dopaminerga celler i substantia nigra och ventral tegmental området. Kolinerga interneurons är huvudsakligen belägna i striatum och nucleus accumbens.
muskarin-och nikotinach-receptorer
muskarin-och nikotinsystemet är två distinkta familjer i ACh-systemet. Muskarin och nikotiniska ACh-receptorer skiljer sig åt i funktion och struktur., Nikotinach-receptorer är ligand-gated jonkanalreceptorer. Bindningen av ACh till nikotinreceptorn leder till en aktivering av jonkanalen, vilket resulterar i en snabb inflöde av natriumjoner. Däremot är muskarin ACh-receptorer G-proteinkopplade receptorer. Aktiveringen av muskarinreceptorer resulterar i ett långsamt men potentiellt mer kvarstående svar. Även om nikotinach-receptorer också spelar en roll i patofysiologin och behandlingen av schizofreni, kommer denna översyn att fokusera på muskarinsystemets roll vid schizofreni.,
muskarin ACh-receptorer
muskarin ACh-receptorer hör till superfamiljen av G-proteinkopplade receptorer som antingen aktiverar eller hämmar meddelandetransduktionssystem, vilket har en effekt på de intracellulära andra budbärarna, såsom cykliskt adenosinmonofosfat eller inositoltrifosfat. Muskarin ACh-receptorer finns på kolinerga och icke-kolinerga celler i presynaptiska och postsynaptiska platser. Det finns 5 kända muskariniska ACh-receptorer (M1 till M5)., Alla 5 subtyper av muskarin ACh-receptorn är närvarande i det mänskliga CNS, om än i regionalt varierande koncentrationer. M1, M2 och M4 är de dominerande muskariniska ACh-receptorsubtyperna i CNS. Djurstudier-i synnerhet genmodifierade djurstudier – har bidragit till att klargöra den fysiologiska rollen hos de olika subtyperna av mus – karinreceptorer.3den muskarinhypotesen av schizofreni
Den muskarinhypotesen av schizofreni postulerar att det muskariniska ACh-systemet spelar en avgörande roll i patologin och behandlingen av schizofreni., Data från kliniska, postmortem, neuroimaging och prekliniska och kliniska farmakologistudier stöder denna hypotes.
Obduktion och neuroradiologiska undersökningar post mortem-studier har visat på ett minskat antal M1 och M4 muskarin ACh-receptorer hos personer med schizofreni i flera viktiga områden, bland annat caudatus och putamen, hippocampus, främre och bakre cingulate cortex, och prefrontala cortex. (För mer information, se arbetet med Raedler och kollegor.1) liknande förändringar hittades inte hos personer med bipolär sjukdom eller allvarlig depression.,4 nivåerna av M2 och M4 muskarin ACh-receptorer var oförändrade vid schizofreni. Dessa fynd stöds av en single-photon emission CT (SPECT) studie som fann en signifikant minskning in vivo i tillgängligheten av muskarinreceptorer i cortex och basala ganglier hos patienter med schizofreni jämfört med friska kontroller.5farmakologiska studier av muskarinsystemet
olika farmakologiska metoder (t.ex. ökning av intrasynaptisk ACh-koncentration; agonistiska och antagonistiska effekter på muskarinreceptorer) kan användas för att rikta in muskarinsystemet., Några av dessa metoder har tillämpats på schizofreni och representerar lovande nya mål för dess farmakologiska behandling.
kolinesterashämmare
kolinesterashämmare (donepezil, galantamin och rivastigmin) ökar den intrasynaptiska koncentrationen av ACh genom hämning av enzymet acetylkolinesteras. Dessa hämmare används för att förbättra kognitiv funktion vid demens.
en serie studier av schizofreni visade inte övertygande förbättring av kognitiv funktion efter tillsats av kolinesterashämmare till antipsykotisk medicinering.,1,6 nyligen visade en studie av cotreatment med donepezil hos 250 patienter med schizofreni ingen fördel för donepezil jämfört med placebo.Galantamin skiljer sig från andra kolinesterashämmare. Förutom att vara en kolinesterashämmare är galantamin en allosterisk modulator vid nikotinreceptorer. Denna kombinerade verkningsmekanism kan vara mer fördelaktig vid schizofreni, och första tilläggsstudier av galantamin har visat signifikant förbättring av vissa aspekter av kognitiv funktion.,8muskarinantagonister
under flera decennier har antikolinergika som benstropin, biperiden och trihexyfenidyl varit fördelaktiga för profylax och behandling av antipsykotiska inducerade motoriska biverkningar. Samtidigt har antikolinergika visat sig orsaka kognitiv dysfunktion i friska kontroller såväl som hos patienter med schizofreni.9,10 antikolinergika har förknippats med en försämring av positiva symtom och en förbättring av negativa symptom på schizofreni.,11 patienter med schizofreni rapporterar aktiverande effekter av antikolinergika, vilket ibland resulterar i missbruk av dessa läkemedel.12 på grund av dessa effekter samt potentiella biverkningar (t.ex. urinretention, muntorrhet, förstoppning) har användningen av antikolinergika nyligen setts med ett mer kritiskt öga. Eftersom muskarinreceptorantagonisten scopolamin nyligen var associerad med robusta antidepressiva effekter, kan spektrumet av verkan av antikolinergika behöva omvärderas.,13antimuskariniska effekter av antipsykotika
flera antipsykotika har antimuskariniska egenskaper in vitro och kan orsaka antimuskarinbiverkningar (t.ex. muntorrhet, urinhårdhet, förstoppning) in vivo. Om man tittar på atypiska antipsykotika kan vitrostudier visa att klozapin och olanzapin har en stark bindningsaffinitet till muskarin ACh-receptorer, medan quetiapin uppvisar en måttligt stark bindningsaffinitet.14,15
SPECT-imaging kan användas för att bedöma de i vivobindande egenskaperna hos antipsykotiska läkemedel till muskarinreceptorer., Behandling med klozapin och olanzapin leder till en signifikant minskad tillgänglighet av muskarinreceptorer.I en direkt jämförelse visade sig minskningen av muskarinreceptortillgängligheten vara signifikant starkare efter behandling med klozapin än med olanzapin.De antikolinerga egenskaperna hos atypiska antipsykotika kan bidra till deras reducerade behandlingsinducerade motoriska biverkningar. Nya studier har dock visat att muskarinreceptorer, särskilt M3 muskarinreceptorer, spelar en viktig roll i blodsockerreglering.,19 sålunda kan bindningsprofilen för antipsykotika till muskarinreceptorer bidra till deras risk att inducera diabetes mellitus.20muskarinagonister
Muskarinagonister kan vara en fördelaktig ny behandlingsmetod vid schizofreni. Betel nut chewing är en utbredd praxis i vissa asiatiska och Stillahavskulturer. Vid schizofreni har betel nut chewing associerats med färre positiva och negativa symptom.21 dessa fynd är av särskilt intresse i detta sammanhang, eftersom vissa psykoaktiva komponenter i betel nut, särskilt arekolin, är muskarinagonister.,
Xanomeline, ett syntetiskt arekolinderivat, är en M1 / M4 muskarin ACh-receptoragonist. Xanomeline utvärderades initialt som ett terapeutiskt medel för Alzheimers sjukdom. Det visade dosberoende effekt mot psykotiska symtom (t.ex. agitation, vanföreställningar, hallucinationer) vid Alzheimers sjukdom.I en liten pilotstudie av schizofreni resulterade monoterapi med xanomeline i en förbättring av positiva symtom såväl som kognitiv funktion.,I djurstudier visade xanomeline och andra muskarinmedel (t.ex. BuTAC, PTAC) antipsykotiska liknande egenskaper utan någon affinitet till dopaminreceptorer.
flera M1 muskarinagonister utvecklades för potentiell behandling av patienter med demens. Alvameline, milameline, sabcomeline, SDZ 210-086 och xanomeline avbröts alla på grund av bristande effektivitet eller på grund av deras negativa effektprofiler.3 Några av dessa medel saknade sann specificitet för M1-receptorsubtypen, vilket resulterade i dosbegränsningar., Med undantag för xanomeline har ingen M1 muskarinagonist utvärderats vid schizofreni. Flera nya M1 muskarinagonister är för närvarande under utveckling, vilket bör övervinna bristerna hos dessa äldre medel.24 dessutom är M4 muskarinagonister i de tidiga utvecklingsstadierna för användning vid schizofreni.
n-desmetylklozapin som den första partiella M1 muskarinagonisten
Klozapin är fortfarande det antipsykotiska valet hos patienter med behandlingsresistent schizofreni. Nya studier har bekräftat överlägsenheten av klozapin för denna patientgrupp.,25,26 mekanismen för klozapin är fortfarande dåligt förstådd. Klozapin har stark i vivoeffekter på muskarinreceptorer.16 även om det traditionellt är förknippat med muskarinantagonism, förbättras några av dess negativa effekter (t.ex. hypersalivation) faktiskt under behandling med antikolinergika, vilket tyder på möjliga muskarinagonistiska effekter.
på grund av dess unika farmakologiska egenskaper har n-desmetylklozapin (norklozapin; NDMC), den huvudsakliga aktiva metaboliten av klozapin, varit fokus för uppmärksamhet., Förutom att vara en partiell agonist vid dopamin D2-och D3-receptorer är NDMC också en partiell agonist vid M1 muskarinreceptorer.27 NDMC (ACP-104) genomgår för närvarande en fas 2-studie hos patienter med schizofreni. Resultaten av denna studie kommer att bidra till att ytterligare bedöma användbarheten av M1 muskarinagonister vid schizofreni.,
sammanfattning
muscarinhypotesen om schizofreni postulerar en förändring av det muskariniska kolinerga systemet som en del av den underliggande patofysiologin för denna sjukdom och stöds av data från neuropatologi, hjärnavbildning, preklinisk och klinisk farmakologi och kliniska studier. Muskarinhypotesen bör ses som ett tillägg till befintliga teorier om schizofreni och erbjuder ett potentiellt nytt tillvägagångssätt för farmakologisk behandling av schizofreni.
alla för närvarande tillgängliga antipsykotika fokuserar på dopaminerga systemet., Interaktionerna mellan muskarin och dopaminerga system är komplexa och förekommer på olika nivåer i hjärnan. Det är fortfarande oklart om positiva effekter av muskarinagonister vid schizofreni främst orsakas av direkta muskariniska effekter eller är sekundära till en modulerande effekt på det dopaminerga systemet. Dessa 2 mekanismer utesluter inte varandra och kan kombineras för ytterligare effekt.
vissa farmakologiska medel som för närvarande finns tillgängliga påverkar det muskariniska kolinerga systemet. Flera äldre och nyare antipsykotika interagerar med muskarinreceptorer in vitro och in vivo., Medan muskarinantagonism kan bidra till att minska risken för behandlingsrelaterade motoriska biverkningar, bär muskarinantagonism också potentialen för förvärrad kognitiv funktion. Effekterna av tilläggsanvändning av kolinesterashämmare på kognitiv funktion vid schizofreni har i bästa fall varit blygsamma.
positiva och negativa symtom samt kognitiva symptom är potentiella målsymtom för muskarinagonister vid schizofreni. Olika muskarinagonister utvecklades främst för behandling av demens., Dessa medel övergavs på grund av problem med dosering och tolerans. Nya muskarinagonister är under utveckling med potential för bättre specificitet och tolerans. För behandling av schizofreni verkar M1 muskarinagonister det mest lovande nya tillvägagångssättet.
experimentella data och första kliniska data tyder på att M1 muskarinagonister är effektiva mot psykotiska och kognitiva symptom. Det finns dock begränsade kliniska data. NDMC, den aktiva metaboliten av klozapin, är en partiell M1 muskarinagonist., Resultaten av de första kliniska prövningarna med NDMC kommer att belysa effekterna av M1 muskarinagonister i schizofreni.
det muskariniska kolinerga systemet är ett lovande nytt mål för farmakologisk behandling av schizofreni. Stora studier med nyutvecklade medel behövs dock för att bestämma den kliniska nyttan av detta tillvägagångssätt. Tabell 1 och 2 presenterar korta sammanfattningar av muskarinbehandlingsstrategier för schizofreni och effekterna av psykotropa läkemedel på muskarinreceptorer.,d>
>