Cellulära Receptorer
Som diskuteras i mer detalj i Kapitel 3 den primära receptor för alla HIVs och Saminvesteringsfonder är CD4, som finns på ytan av CD4+ T-lymfocyter, celler, monocyter/makrofager härstamning, och vissa andra celler (Dalgleish et al. 1984; Klatzmann m.fl. 1984). Infektion av alla dessa celltyper in vitro kan blockeras av vissa monoklonala antikroppar mot CD4 samt en löslig version av CD4., Förutom att visa kravet på CD4 för infektion, föreslog dessa observationer att det kan vara terapeutiskt användbart att blockera interaktionen mellan CD4 och gp120. Sådana tillvägagångssätt har dock inte visat sig vara kliniskt användbara (för granskning, se Eiden och Lifson 1992; kapitel 12.
förutom sin roll som huvudreceptor för HIV är CD4 avgörande för generering av immunsvar eftersom det är den naturliga ligand för stora histokompatibilitetskomplex (MHC) klass II molekyler (Doyle och Strominger 1987; Gay et al. 1987, Kapitel 12., När en antigenpresenterande cell visar bearbetade peptidantigener i samband med MHC-klass II-molekylerna till t-cellreceptorkomplexet på CD4+ T-lymfocyten, fungerar CD4 som en vidhäftningsmolekyl som stabiliserar interaktionen. Signalering uppnås, åtminstone delvis, genom proteinkinasmolekyler bundna till den cytoplasmiska domänen av CD4. Såsom diskuterats nedan (se Immunopatogena mekanismer för HIV-infektion) kan bindningen av HIV gp120 till CD4 vara en viktig del av HIV-1-patogenesen.
även om humant CD4 är nödvändigt för HIV-infektion är det inte tillräckligt., Uttryck för mänskliga CD4 på gnagare celler som gör dem i stånd bindande virus men fortfarande nonpermissive för fusion eller infektion (Maddon et al. 1986). Dessutom, även om HIV kan binda till CD4 på humana hjärnceller och hudceller, misslyckas fusion mellan HIV-kuvertet och cellmembranet att inträffa i dessa celler, vilket indikerar frånvaron av en cellytkomponent som är nödvändig för fusion (Chesebro et al. 1990). Dessa data, tillsammans med resistensen hos vissa CD4+ humana cellinjer mot infektion med HIV-1, föreslog att sekundära cellytreceptorer behövdes för viral inträde.,
värdcellskomponenten, eller coreceptor, som ibland kallas ”fusionreceptorn”, identifierades först nyligen. Som beskrivs mer detaljerat i kapitel 3 fungerar flera receptorer för kemokiner—små proteiner som fungerar som kemoattraktiva medel vid inflammation—också som koreceptorer, vilket möjliggör HIV-infektion av praktiskt taget alla däggdjursceller eller fågelceller som uttrycker mänsklig CD4 (Bates 1996; Moore et al. 1997). De två viktigaste koreceptorerna är CXCR4 (även kallad fusin eller LESTR) (endres et al. 1996, Feng m.fl. 1996) och CCR5 (Akhatib m.fl. 1996; Choe m.fl. 1996; Deng m.fl., 1996; doranz m.fl. 1996; Dragic m.fl. 1996). CXCR4 är den receptor för chemokine SDF-1 (Bleul et al. 1996, Oberlin m.fl. 1996), medan CCR5 fungerar som en receptor för chemokines MIP-1 α och β samt RANTES (Murphy 1996). Som diskuterats nedan ger inte bara koreceptorerna en avgörande funktion för viral inträde i celler, men de är också de viktigaste determinanterna för tropism bland CD4+ – celler. De kemokiner som binder till dessa receptorer kan blockera HIV-1-infektion (Cocchi et al. 1995; Bleul et al. 1996, Oberlin m.fl., 1996), och en defekt i genen som kodar för CCR5 orsakar naturlig resistens mot HIV-infektion (Dean et al. 1996; Liu m.fl. 1996; Paxton et al. 1996; Samson m.fl. 1996).
flera andra cellytemolekyler har visat sig fungera som receptorer för HIV in vitro, även om deras relevans in vivo återstår att visa. Fc-delen av immunoglobuliner eller komplementreceptorer (FcR) kan underlätta infektion av celler i monocyt/makrofag-linjen genom HIV-antikroppskomplex. FcR kan uttryckas på ytan av humana fibroblaster efter infektion med cytomegalovirus (CMV)., Detta gör att dessa celler kan infekteras av HIV-immunkomplex (McKeating et al. 1990). Dessutom, i närvaro av komplement, antikroppsoberoende bindning av opsoniserad HIV att komplettera receptorer kan resultera i cellinfektion (Boyer et al. 1991; ebenbichler m.fl. 1991).
infektion av vissa CD4-negativa celltyper in vitro såsom koloniskt epitel kan medieras av galaktosyl ceramid vilket indikeras genom hämning av monoklonala antikroppar och andra studier (Bhat et al. 1991; Manca 1992; Yahi m.fl. 1992; Fantini m.fl. 1993)., Det bör påpekas att nivån av HIV– replikering i dessa CD4-cellslinjer i allmänhet är ganska låg jämfört med tillåtande CD4+ – celler. Kolhydratmedierad bindning av MANNOSRESTER av HIV gp120 till endocytosreceptorn på ytan av makrofager har observerats (Larkin et al. 1989). En membranassocierad mannos-bindande lektin har också varit inblandad i CD4-oberoende HIV-infektion av human placenta vävnad (Curtis et al. 1992).