vi ska nu överväga de biokemiska svaren på en rad fysiologiska tillstånd. Vårt första exempel är den svalt matade cykeln, som vi alla upplever i timmar efter en kvällsmåltid och genom nattens snabba. Denna nattlig svält-fed cykel har tre steg: det postabsorptiva tillståndet efter en måltid, den tidiga fastan under natten och det refed-tillståndet efter frukost., Ett viktigt mål för de många biokemiska förändringarna under denna period är att upprätthålla glukoshomeostas—det vill säga en konstant blodsockernivå.
det välmatade eller postabsorptiva tillståndet. När vi konsumerar och smälter en kvällsmåltid transporteras glukos och aminosyror från tarmarna till blodet. Dietlipiderna förpackas i chylomikroner och transporteras till blodet av lymfsystemet. Detta matade tillstånd leder till utsöndringen av insulin, vilket är en av de två viktigaste regulatorerna för bränslemetabolism, den andra regulatorn är glukagon., Utsöndringen av hormoninsulinet av p-cellerna i bukspottkörteln stimuleras av glukos och det parasympatiska nervsystemet (figur 30.15). I huvudsak signalerar insulin det matade tillståndet-det stimulerar lagringen av bränslen och syntesen av proteiner på olika sätt. Till exempel initierar insulin proteinkinas-kaskader-det stimulerar glykogensyntesen i både muskel och lever och undertrycker glukoneogenes i levern. Insulin accelererar också glykolys i levern, vilket i sin tur ökar syntesen av fettsyror.,
levern bidrar till att begränsa mängden glukos i blodet under tider av överflöd genom att lagra den som glykogen för att kunna frigöra glukos i tider av brist. Hur är överskott av blodglukos närvarande efter en måltid borttagen? Insulin accelererar blodglukosupptaget i levern genom GLUT2. Nivån av glukos 6-fosfat i levern stiger eftersom endast då blir de katalytiska platserna för glukokinas fyllda med glukos. Minns att glukokinas är aktivt endast när blodsockernivån är hög., Följaktligen bildar levern glukos 6-fosfat snabbare när blodsockernivån stiger. Ökningen av glukos 6-fosfat i kombination med insulinverkan leder till en uppbyggnad av glykogenbutiker. De hormonella effekterna på glykogensyntes och lagring förstärks av en direkt verkan av glukos i sig. Fosforylas a är en glukossensor förutom att vara det enzym som klyver glykogen., När glukosnivån är hög gör bindningen av glukos till fosforylas a enzymet mottagligt för verkan av ett fosfatas som omvandlar det till fosforylas b, vilket inte lätt försämrar glykogen. Således skiftar glukoslegosteriskt glykogensystemet från ett nedbrytbart till ett syntetiskt läge.
den höga insulinnivån i matat tillstånd främjar också inträdet av glukos i muskel-och fettvävnad. Insulin stimulerar syntesen av glykogen genom muskler såväl som genom levern., Inträdet av glukos i fettvävnad ger glycerol 3-fosfat för syntes av triacylglyceroler. Verkan av insulin sträcker sig också till aminosyra och proteinmetabolism. Insulin främjar upptaget av grenade aminosyror (valin, leucin och isoleucin) genom muskel. Faktum är att insulin har en allmän stimulerande effekt på proteinsyntesen, vilket gynnar en uppbyggnad av muskelprotein. Dessutom hämmar det den intracellulära nedbrytningen av proteiner.
det tidiga fasta tillståndet., Blodglukosnivån börjar sjunka flera timmar efter en måltid, vilket leder till en minskning av insulinsekretionen och en ökning av glukagonsekretionen.glukagon utsöndras av A-cellerna i bukspottkörteln som svar på en låg blodsockernivå i fastande tillstånd. Precis som insulin signalerar matat tillstånd signalerar glukagon det svälta tillståndet. Det tjänar till att mobilisera glykogenbutiker när det inte finns något dietintag av glukos. Glukagons huvudsakliga målorgan är levern., Glukagon stimulerar glykogennedbrytningen och hämmar glykogensyntesen genom att utlösa den cykliska AMP-kaskaden som leder till fosforylering och aktivering av fosforylas och hämning av glykogensyntas (avsnitt 21.5). Glukagon hämmar också fettsyrasyntesen genom att minska produktionen av pyruvat och genom att sänka aktiviteten av acetyl-CoA-karboxylas genom att bibehålla den i ett ofosforylerat tillstånd. Dessutom stimulerar glukagon glukoneogenes i levern och blockerar glykolys genom att sänka nivån av F-2,6-BP.,
alla kända effekter av glukagon medieras av proteinkinaser som aktiveras av cyklisk AMP. Aktiveringen av den cykliska AMP-kaskaden resulterar i en högre nivå av fosforylas a-aktivitet och en lägre nivå av glykogensyntas a-aktivitet. Glukagons effekt på denna kaskad förstärks av den minskade bindningen av glukos till fosforylas a, vilket gör enzymet mindre mottagligt för fosfatasens hydrolytiska verkan. I stället förblir fosfataset bundet till fosforylas a, och så stannar syntaset i den aktiva fosforylerade formen., Följaktligen finns det en snabb mobilisering av glykogen.
den stora mängd glukos som bildas genom hydrolys av glukos 6-fosfat härrörande från glykogen frigörs sedan från levern till blodet. Inträdet av glukos i muskel-och fettvävnad minskar som svar på en låg insulinnivå. Det minskade utnyttjandet av glukos genom muskel och fettvävnad bidrar också till upprätthållandet av blodglukosnivån. Nettoresultatet av dessa åtgärder av glukagon är att markant öka frisättningen av glukos i levern.,
både muskler och lever använder fettsyror som bränsle när blodsockernivån sjunker. Således hålls blodglukosnivån vid eller över 80 mg / dl av tre huvudfaktorer: (1) mobilisering av glykogen och frisättning av glukos i levern, (2) frisättning av fettsyror genom fettvävnad och (3) skiftet i bränslet som används från glukos till fettsyror genom muskel och lever.
vad är resultatet av uttömning av leverns glykogenbutiker?, Glukoneogenes från laktat och alanin fortsätter, men denna process ersätter bara glukos som redan hade omvandlats till laktat och alanin av perifera vävnader. Dessutom oxiderar hjärnan glukos helt till CO2 och H2O. således, för att nettosyntesen av glukos ska uppstå, krävs en annan kolkälla. Glycerol som frigörs från fettvävnad på lipolys ger några av kolerna, med de återstående kolerna som kommer från hydrolysen av muskelproteiner.
refed-tillståndet. Vilka är de biokemiska svaren på en stor frukost?, Fett bearbetas exakt som det bearbetas i normalt matat tillstånd. Detta är dock inte fallet för glukos. Levern absorberar inte initialt glukos från blodet, utan lämnar det för perifera vävnader. Dessutom förblir levern i ett glukoneogent läge. Nu används emellertid den nyligen syntetiserade glukosen för att fylla på leverns glykogenbutiker. När blodglukosnivåerna fortsätter att stiga, fullbordar levern påfyllningen av dess glykogenbutiker och börjar bearbeta resterande överskott av glukos för fettsyrasyntes.
30.3.1., Metaboliska anpassningar vid långvarig svält minimerar proteinnedbrytning
Vad är anpassningarna om fasta förlängs till svält? En typisk välnärd 70 kg man har bränslereserver totalt ca 161.000 kcal (670,000 kJ; Se tabell 30.1). Energibehovet för en 24-timmarsperiod varierar från ca 1600 kcal (6700 kJ) till 6000 kcal (25 000 kJ), beroende på aktivitetsgraden. Således är lagrade bränslen tillräckliga för att möta kaloribehoven i svält i 1 till 3 månader. Kolhydratreserverna är dock uttömda på bara en dag.,
även under svält måste blodsockernivån bibehållas över 2,2 mM (40 mg/dl). Den första prioriteringen av metabolism i svält är att ge tillräcklig glukos till hjärnan och andra vävnader (såsom röda blodkroppar) som är absolut beroende av detta bränsle. Prekursorer av glukos är emellertid inte rikliga. De flesta energi lagras i fettsyl moieties av triacylglyceroler. Minns att fettsyror inte kan omvandlas till glukos, eftersom acetyl CoA inte kan omvandlas till pyruvat (avsnitt 22.3.7)., Glyceroldelen av triacylglycerol kan omvandlas till glukos, men endast en begränsad mängd är tillgänglig. Den enda andra potentiella källan till glukos är aminosyror som härrör från nedbrytningen av proteiner. Proteiner lagras emellertid inte, och så kommer någon uppdelning att kräva en förlust av funktion. Således är den andra prioriteringen av metabolism i svält att bevara protein, vilket uppnås genom att flytta bränslet som används från glukos till fettsyror och ketonkroppar (figur 30.16).
figur 30.16
Bränsleval under svält., Plasmanivåerna av fettsyror och ketonkroppar ökar i svält, medan glukosnivån minskar.
de metaboliska förändringarna på den första dagen av svält är som de efter en natt snabbt. Den låga blodsockernivån leder till minskad utsöndring av insulin och ökad utsöndring av glukagon. De dominerande metaboliska processerna är mobiliseringen av triacylglyceroler i fettvävnad och glukoneogenes i levern. Levern får energi för sina egna behov genom att oxidera fettsyror som frigörs från fettvävnad., Koncentrationerna av acetyl CoA och citrat ökar följaktligen, vilket stänger av glykolys. Upptaget av glukos genom muskel minskas markant på grund av den låga insulinnivån, medan fettsyror går in fritt. Följaktligen skiftar muskeln nästan helt från glukos till fettsyror för bränsle. P-oxidationen av fettsyror genom muskel stoppar omvandlingen av pyruvat till acetyl CoA, eftersom acetyl CoA stimulerar fosforyleringen av pyruvatdehydrogenaskomplexet, vilket gör det inaktivt (avsnitt 17.2.1)., Därför exporteras pyruvat, laktat och alanin till levern för omvandling till glukos. Glycerol härledd från klyvning av triacylglyceroler är ett annat råmaterial för syntes av glukos i levern.
proteolys ger också kolskelett för glukoneogenes. Under svält fylls inte försämrade proteiner och tjänar som kolkällor för glukossyntes. Initiala proteinkällor är de som vänder sig snabbt, såsom proteiner i tarmepitelet och sekretionerna i bukspottkörteln., Proteolys av muskelprotein ger några av tre kolprekursorer av glukos. Men överlevnad för de flesta djur beror på att kunna röra sig snabbt, vilket kräver en stor muskelmassa, och så muskelförlust måste minimeras.
hur är förlusten av muskler begränsad? Efter ca 3 dagars svält bildar levern stora mängder acetoacetat och D-3-hydroxibutyrat (ketonkroppar; figur 30.17). Deras syntes från acetyl CoA ökar markant eftersom citronsyracykeln inte kan oxidera alla acetyl-enheter som genereras av nedbrytningen av fettsyror., Glukoneogenes utarmar tillförseln av oxaloacetat, vilket är viktigt för införandet av acetyl CoA i citronsyracykeln. Följaktligen producerar levern stora mängder ketonkroppar, som släpps ut i blodet. Vid denna tidpunkt börjar hjärnan att konsumera märkbara mängder acetoacetat i stället för glukos. Efter 3 dagars svält möts ungefär en tredjedel av hjärnans energibehov av ketonkroppar (tabell 30.2). Hjärtat använder också ketonkroppar som bränsle.
figur 30.17
syntes av ketonkroppar i levern.,
tabell 30.2
bränslemetabolism i svält.
Efter flera veckors svält blir ketonkroppar det viktigaste bränslet i hjärnan. Acetoacetate aktiveras genom överföring av CoA från succinyl CoA att ge acetoacetyl CoA (Figur 30.18). Klyvning genom tiolas ger sedan två molekyler av acetyl CoA, som går in i citronsyracykeln. I huvudsak är ketonkroppar ekvivalenter av fettsyror som kan passera genom blod-hjärnbarriären., Endast 40 g glukos behövs Sedan per dag för hjärnan, jämfört med ca 120 g under den första dagen av svält. Den effektiva omvandlingen av fettsyror till ketonkroppar i levern och deras användning av hjärnan minskar markant behovet av glukos. Därför försämras mindre muskler än under de första dagarna av svält. Nedbrytningen av 20 g muskel dagligen jämfört med 75 g tidigt i svält är viktigast för överlevnad. En persons överlevnadstid bestäms huvudsakligen av storleken på triacylglycerol depot.
figur 30.,18
inträde av ketonkroppar i citronsyracykeln.
vad händer efter utarmning av triacylglycerolbutikerna? Den enda bränslekällan som återstår är proteiner. Proteinnedbrytning accelererar, och döden resulterar oundvikligen från en förlust av hjärta, lever eller njurfunktion.
30.3.2., Metaboliska störningar i Diabetes beror på relativ Insulininsufficiens och Glukagonöverskott
vi överväger nu diabetes mellitus, en komplex sjukdom som kännetecknas av grovt onormal bränsleanvändning: glukos överproduceras av levern och underutnyttjas av andra organ. Förekomsten av diabetes mellitus (vanligtvis kallad diabetes) är cirka 5% av befolkningen. Faktum är att diabetes är den vanligaste allvarliga metaboliska sjukdomen i världen; det påverkar hundratals miljoner., Typ i-diabetes, eller insulinberoende diabetes mellitus (IDDM), orsakas av autoimmun förstöring av insulinsekretionen p-celler i bukspottkörteln och börjar vanligtvis före 20 års ålder. Termen insulinberoende innebär att individen kräver att insulin ska leva. De flesta diabetiker har däremot en normal eller till och med högre nivå av insulin i blodet, men de är ganska svarar inte på hormonet. Denna form av sjukdomen-känd som typ II eller icke-insulinberoende diabetes mellitus (NIDDM)—uppstår vanligtvis senare i livet än den insulinberoende formen.,
Diabetes-
uppkallad efter överdriven urinering i sjukdomen. Aretaeus, en Cappadocian läkare av det andra århundradet a.d., skrev: ”epitetet diabetes har tilldelats sjukdomen, är något som passerar vatten genom en sifon.”Han karakteriserade perceptivt diabetes som” att vara en smältning av köttet och benen i urinen.”
Mellitus-
från Latin, vilket betyder ” sötad med honung.”Avser närvaron av socker i urinen hos patienter som har sjukdomen.,
skiljer denna sjukdom från diabetes insipidus, som orsakas av nedsatt renal reabsorption av vatten.
vid typ i-diabetes saknas insulin och följaktligen förekommer glukagon vid högre nivåer än normalt. I huvudsak är den diabetiska personen i biokemisk svält trots en hög koncentration av blodsocker. Eftersom insulin är bristfälligt försämras inträdet av glukos i celler. Levern fastnar i ett glukoneogent och ketogent tillstånd., Den överdrivna nivån av glukagon i förhållande till insulin leder till en minskning av mängden F-2,6-BP i levern. Därför hämmas glykolys och glukoneogenes stimuleras på grund av de motsatta effekterna av f-2,6-BP på fosfofruktokinas och fruktos-1,6-bisfosfatas (avsnitt 16.4; se även figurerna 30.4 och 30.6). Det höga glukagon / insulinförhållandet i diabetes främjar också glykogennedbrytning. Därför produceras en överdriven mängd glukos i levern och släpps ut i blodet., Glukos utsöndras i urinen (därav namnet mellitus) när dess koncentration i blodet överstiger reabsorptivkapaciteten hos njurtubulerna. Vatten åtföljer den utsöndrade glukosen, och så är en obehandlad diabetiker i den akuta fasen av sjukdomen hungrig och törstig.
eftersom kolhydratutnyttjandet försämras leder en brist på insulin till okontrollerad nedbrytning av lipider och proteiner. Stora mängder acetyl CoA produceras sedan genom β-oxidation., En stor del av acetyl-CoA kan dock inte komma in i citronsyracykeln, eftersom det inte finns tillräckligt med oxaloacetat för kondenssteget. Minns att däggdjur kan syntetisera oxaloacetat från pyruvat, en produkt av glykolys, men inte från acetyl CoA; istället genererar de ketonkroppar. Ett slående inslag i diabetes är skiftet i bränsleanvändning från kolhydrater till fetter; glukos, rikligare än någonsin, sprutas. I höga koncentrationer överväger ketonkroppar njurens förmåga att upprätthålla syrabasbalans., Den obehandlade diabetiker kan gå in i koma på grund av en sänkt blod pH-nivå och uttorkning.
typ II, eller icke-insulinberoende, diabetes står för mer än 90% av fallen och utvecklas vanligtvis hos medelålders, överviktiga människor. Den exakta orsaken till typ II-diabetes återstår att klarläggas, även om en genetisk grund verkar troligt.
30.3.3. Kalori homeostas: ett sätt att reglera kroppsvikt
I USA har fetma blivit en epidemi, med nästan 20% av vuxna klassificerade som feta., Fetma identifieras som en riskfaktor i en mängd patologiska tillstånd, inklusive diabetes mellitus, högt blodtryck och hjärt-kärlsjukdom. Orsaken till fetma är ganska enkel i de allra flesta fall—mer mat konsumeras än vad som behövs, och de överflödiga kalorierna lagras som fett.
även om den proximala orsaken till fetma är enkel, är det biokemiska sättet med vilket kalorihomeostas och apetitkontroll vanligtvis upprätthålls enormt komplex, men två viktiga signalmolekyler är insulin och leptin., Ett protein bestående av 146 aminosyror, leptin är ett hormon som utsöndras av adipocyter i direkt proportion till fettmassa. Leptin verkar genom en membranreceptor (relaterad i struktur och verkningsmekanism till tillväxthormonreceptorn; avsnitt 15.4) i hypotalamus för att generera satiationssignaler. Under perioder då mer energi förbrukas än intagas (det svälta tillståndet) förlorar fettvävnad massa. Under dessa förhållanden minskar utsöndringen av både leptin och insulin, bränsleutnyttjandet ökar och energibutiker används. Converse är sant när kalorier konsumeras i överskott.,
betydelsen av leptin till fetma illustreras dramatiskt hos möss. Möss som saknar leptin är överviktiga och kommer att gå ner i vikt om de ges leptin. Möss som saknar leptinreceptorn är okänsliga för leptinadministration. Preliminära bevis tyder på att leptin och dess receptor spelar en roll i mänsklig fetma, men resultaten är inte lika tydliga som i musen. Samspelet mellan gener och deras produkter för att kontrollera kalorihomeostas kommer att vara ett spännande forskningsområde under en tid framöver.