anaplastiskt Storcelligt lymfom

anaplastiskt Storcelligt lymfom

anaplastiskt storcelligt lymfom är ett lymfom av mogna (perifera) T-celler, kännetecknat av starkt uttryck för CD30 (Ki-1) 113 och morfologiskt genom närvaron av stora ”hallmark” – celler.Dessa lymfom kan förekomma som systemisk sjukdom eller som primära kutana neoplasmer., En delmängd av de systemiska lymfom uttrycker anaplastiskt lymfomkinas (ALK) protein som ett resultat av ALK-genen omarrangemang och har utsetts av den senaste WHO-klassificeringen54, 56 som ALCL, ALK positiv. Dessa utgör den vanligaste subtypen av ALCL som förekommer hos barn. Endast sällsynta fall av primär kutan ALK + ALCL har rapporterats hos både pediatriska och vuxna patienter.114 115 fall av ALK-negativt primärt kutan lymfom har också rapporterats hos barn.,116

anaplastiskt storcelligt lymfom beskrevs ursprungligen som ett lymfom bestående av stora anaplastiska celler med pleomorfa kärnor (därav beteckningen) och sinusformad lymfkörtel engagemang, som uttryckte CD30 (Ki-1).113,117 denna histologiska subtyp av ALCL betecknas nu som den vanliga (klassiska) subtypen. Tillgången till en immunhistokemisk analys för ALK-uttryck har gjort det möjligt att känna igen lymfom med mycket heterogen morfologi som ALCL., Följaktligen föreslogs termen ALK lymfom eller Alkom för denna kategori av tumörer för att bättre rymma morfologiska varianter som saknar uppenbar anaplastisk morfologi.118 ALCL involverar typiskt lymfkörtelns bihålor och interfollikulärt område, med subtotal effacement av lymfkörtelarkitekturen., Oavsett deras morfologiska subtyp, ALK-positiva ALCLs består av en blandning i varierande proportioner av stora anaplastiska” kännetecken ” celler med njure-eller hästskoformade kärnor och små atypiska lymfoida celler med oregelbundna nukleära konturer, liksom inflammatoriska celler som kan innefatta histiocyter och plasmaceller. I den vanliga (klassiska) typen dominerar hallmarkcellerna, ibland bildar sammanhängande kluster och ark, men i den lilla celltypen är dessa celler glesa och den neoplastiska infiltratet består övervägande av små lymfoida celler.,119 i lymfohistiocytisk typ kan de neoplastiska cellerna vara svåra att identifiera inom en sprudlande polymorf inflammatorisk bakgrund som inkluderar histiocyter och plasmaceller; är vanligtvis dålig i neutrofiler och eosinofiler; och visar ibland associerad fibroblastisk proliferation, vaskulär proliferation och fibros.120 ibland kan den fibrotiska komponenten ge en partiell nodularitet till tumören. Inom denna infiltration kommer immunohistokemisk färgning för CD30 eller ALK att markera stora tumörceller som typiskt aggregerar runt blodkärl., I den monomorfa typen kan hallmarkcellerna vara svåra att hitta, med tumören som huvudsakligen består av en monotont, högmitotisk population av stora immunoblastiska celler. Denna senare variant kan associeras med ett” stjärnhimmel ” -utseende på grund av frekventa tippbara kroppsmakrofager. I sällsynta fall kan ALCL uppträda med framträdande (leukemi) perifert blod engagemang (vid diagnos eller vid återfall).,121-125 i sådana fall innefattar lymfomcellerna på det perifera blodutstryket en blandning i varierande proportioner av små lymfoida celler med markerad nukleär membran oregelbundenhet (”cerebriform”) och stora immunoblastiska celler med djupt basofila och ibland vakuoliserade cytoplasma och grovt klumpiga nukleära kromatin. I de flesta fall finns det en övervägande av små celler, som mycket liknar den cellulära sammansättningen av småcellsvarianten., I sådana fall består en betydande del av det perifera blodet leukocytos vanligtvis av granulocyter som kan visa framträdande vänsterskift och toxiska förändringar. Dessa fynd, i kombination med den kliniska bilden av feber, sjukdomskänsla och andnöd, kan distrahera från den atypiska lymfoidpopulationen närvarande. I sarcomatoid-typen är 126 tumörcellerna glesa och närvarande inom ett edematöst stroma som innehåller atypiska prolifererande fibroblaster., I dessa fall kan tumörcellerna ha den klassiska morfologin eller ett spindelcellsutseende och kan klustera runt blodkärl. Sällsynta histologiska subtyper av ALCL inkluderar giant cell rich, 117 signet ringcell, 127 neutrofilrika, 128-130 och eosinofil rika.131 De tre sistnämnda har endast rapporterats i ALK-negativa ALCL.

vid immunhistokemisk färgning är ALCL-celler karakteristiskt positiva för CD30 och ALK (i ALK-positiva fall) och vanligtvis positiva för CD45 (leukocyt vanligt antigen)., I småcellsvarianten (inklusive formerna med leukemisk presentation) kan de små cellerna vara CD30 negativa och brukar visa en mycket lägre uttrycksnivå för ALK än de stora ”hallmarkcellerna” uppträder också inom samma tumörer. Majoriteten av ALK-positiva ALCLs är också epitelmembranantigen (EMA) positiv (och cytokeratin negativ).132 många tumörer uttrycker CD43., Även om majoriteten av dessa tumörer är av T-härstamning när den undersöks på molekylär nivå, Många av dem misslyckas med att uttrycka flera pan T-cellantigener som detekterbara genom immunhistokemi, därav den uppenbara ” null-cell fenotyp.”Mer än 50% av dessa lymfom misslyckas med att uttrycka CD3, CD5, CD7, och CD45RO.133 majoriteten av ALCL kommer att uttrycka CD2 och CD4, men de är bara i undantagsfall CD8-positiva. Oavsett CD4 / CD8-uttrycksstatus är tumörcellerna också mycket ofta positiva för cytotoxiska T-cellantigener (t.ex. TIA-1, perforin, granzyme B)., Sällsynta ALCLs uttrycker också CD56, vilket har föreslagits som en faktor för dålig prognos. Flödescytometrisk analys visar vanligtvis en liknande immunofenotyp. Dessutom har 40% till 50% av de analyserade Fallen visat sig uttrycka antigener som vanligtvis är associerade med myeloid differentiering, såsom CD11b, CD13, CD15 och CD33.134-136

alla ALK-positiva ALCLs visar avvikande uttryck för ALK, ett membranbundet receptortyrosinkinas som inte uttrycks av några normala lymfoida element. Över normala vävnader kan ALK-uttryck endast hittas i hjärnan i spridda neuroner.,Den avvikande ALK uttryck ses i ALCL är resultatet av olika kromosomala translokationer som juxtapose ALK locus (kromosom 2p23) till andra partnergener, vilket i sin tur leder till aktivering och bestämma den subcellulära lokaliseringen av ALK (som ses av immunohistokemi). Det vanligaste translokationsmanifestet i upp till 75% av ALCL är t(2;5)(p23;q35).138-142 resultatet av denna translokation är ett fusionsprotein (p80) som innefattar den del av ALK-proteinet med tillhörande tyrosinkinasaktivitet och oligomeriseringsdomänen för nukleofosmin (NPM) kodad i 5q35.,137,143,144 normala npm-molekyler dimeriserar och skytteln mellan cytoplasman och kärnan (nukleolus). Det är därför i de flesta ALCL-fall som innehåller npm-ALK-fusionen, ALK-uttryck kan detekteras immunohistokemiskt i kärnan och cytoplasman. Flera andra translokationer har beskrivits i ALK-positiv ALCL (frekvens, 2% -5%)., De inkluderar T(1;2)(q21;P23) (fusion partner tropomyosin 3 gen ),141,145 T(2;3)(p23;q21) (fusion partner tropomyosin receptor Kinas-smält gen ), t(2;22)(p23;q11) (fusion partner clathrin heavy-chain gen ),146 och inv(2)(p23;q35) (fusion partner Pur h gen ).147 i alla dessa fall är fusionspartnerna för ALK proteiner som dimeriserar (aspekt som verkar vara väsentlig för att aktivera ALKS kinasfunktion) men lokaliserar vanligtvis till cytoplasman. Därför kan ALK-uttryck endast detekteras i cytoplasman i ALCL som innehåller dessa translokationer., Närvaron av NPM-ALK kan undersökas för diagnostiska ändamål med hjälp av PCR, omvänd transkriptas polymeraskedjereaktion (RT-PCR) eller fluorescens in situ hybridisering (fisk). Avvikande ALK uttryck verkar spela en viktig roll i tumorigenes i ALCL.148 149 ALK-hämmare studeras för närvarande som potentiella terapeutiska medel för denna typ av lymfom.

många studier har upptäckt signalvägar som är viktiga i biologin hos den ALK-positiva ALCL, särskilt i tumörer som hyser npm-ALK-fusionsprodukten., Dessa vägar verkar vara viktiga för npm–ALK-inducerad tumorigenes och är attraktiva terapeutiska mål. De inkluderar Janus kinase / signalgivare och aktivator av transkription (JAK/STAT) (specifikt JAK3 och STAT3 familjemedlemmar) och pi3kinas/Akt vägar. Hämning av dessa vägar har visat sig inducera apoptos och hämma tumörcellstillväxt i studier utförda på lymfomcellinjer. Hämning av RSF-Kinas pp60src och farmakologisk blockad av Hsp90 har också visat sig inducera lymfomcellapoptos in vitro.150