peptide care eliberează hormonul de creștere și inima: secretagogi sau cardioprotectori?

a se vedea articolul lui Iwase și colab. în această problemă.hormonul de creștere (GH) și factorul de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1) sunt hormoni multifuncționali cu efecte cardiotropice puternice în dezvoltarea cardiacă prenatală și postnatală., Probe de la animale și studii clinice au documentat efectele benefice ale GH-IGF-1 axa pe hipertrofie cardiacă și funcției contractile în condiții de deficit de GH, cardiomiopatie și ischemie reperfuzie . La șobolanii cu insuficiență cardiacă datorată infarctului miocardic, GH și IGF-1 au crescut debitul cardiac și au scăzut rezistența vasculară sistemică ., Mai recent, Sussman de laborator au demonstrat că cardiac-specifice supraexprimarea atenuat cardiomiopatie dilatativă în tropomodulin-overexpressing șoareci transgenici și a fost asociat cu normalizare a ventriculului stâng (VS) în masă, a crescut miocitelor numărul și îmbunătățit LV end presiunii diastolice, dp/dt și dp/dt. Un studiu clinic preliminar, necontrolat, cu șapte pacienți, a indicat că GH a îmbunătățit masa miocardică și debitul cardiac și munca mecanică ventriculară ., Cu toate acestea, un studiu ulterior, dublu-orb, controlat cu placebo, cu un număr mai mare de pacienți cu insuficiență cardiacă cronică din cauza cardiomiopatiei dilatate, a constatat că Gh uman recombinant a crescut masa LV, dar nu a prezentat nicio îmbunătățire a funcției LV sau a stării clinice . Aceste rezultate contradictorii, împreună cu un raport de morbiditate și mortalitate crescută a dozelor mari de GH la pacienții în stare critică , au dus la o căutare a unor modalități alternative de tratament.,peptidele care eliberează Gh (GHRP) sunt un grup eterogen de peptide sintetice care acționează ca secretagogi puternici GH asupra receptorilor specifici cuplați cu proteina G din hipotalamus și hipofiză. Recent, miocardul sa dovedit a exprima receptorii GHRP funcționali care par să aibă proprietăți distincte de legare în comparație cu receptorii hipofizari . Studii inițiale efectuate de Locatelli și colab. documentate efecte cardioprotectoare ale GHRP hexapeptide hexarelin în ischemie reperfuzie în inimile izolate din hypophysectomized șobolani. Tivesten și colab., ulterior a arătat că un tratament de 2 săptămâni cu hexarelin și GH a îmbunătățit volumul accidentului vascular cerebral și a scăzut rezistența periferică totală la șobolanii supuși infarctului miocardic experimental. În studiile la om, tratamentul acut cu hexarelin a crescut fracția de ejecție a VV la subiecții normali și cu deficit de GH, dar nu și în cazurile de cardiomiopatie dilatativă severă . La pacienții cu boală coronariană suferit o operație de bypass, la administrarea acută de hexarelin, dar nu de rGH sau GH-hormon de eliberare, a provocat o creștere rapidă în fracție de ejecție LV, indexul cardiac și a debitului cardiac ., Cu toate acestea, deși aceste studii sugerează GH-acțiuni independente de hexarelin, în unele cazuri, efectele hexarelin și exogene GH au fost similare și relația dintre hexarelin și nivelul seric al IGF-1 și GH nu a fost complet definite.într-un studiu publicat în acest număr, Imazio și colab. demonstrați convingător că un tratament de 4 săptămâni cu GHRP-6 atenuează disfuncția LV și dilatarea la hamsterii cardiomiopatici dilatați la concentrații care nu au avut efect asupra nivelurilor serice de GH și IGF-1., Interesant, aceste studii sugerează că GH și GHRP poate provoca distincte mecanisme moleculare de GH dar nu GHRP creșterea în grosime a peretelui și expresia de peptid natriuretic atrial, un marker de hipertrofie. Prin urmare, este posibil ca GHRP exercită răspunsuri inotrope, dar nu afectează creșterea hipertrofică. Sprijinul pentru această noțiune provine dintr-un studiu recent realizat de Xu et al. care au raportat un efect inotrop pozitiv al GHRP este asociat cu inducerea bifazic Ca2+ tranzitorii în izolată neonatala si pentru adulti rat miocitele ventriculare., Pe de altă parte, capacitatea GHRP-6 de a preveni moartea subită la câinii cardiomiopatici supuși ischemiei miocardice acute a fost asociată cu o grosime crescută a peretelui în zona non-ischemică . Cu toate acestea, aceste studii stabilesc în mod clar un rol cardioprotector pentru GHRP independent de capacitatea sa de a provoca secreția de GH.mult mai puțin este cunoscut despre mecanismele celulare care traduc aceste efecte cardioprotectoare ale GHRP. Cel puțin doi receptori diferiți pentru această peptidă, GHS-R și receptorul CD36 de tip B, au fost identificați în miocard ., GHS-R este un receptor cuplat cu Gq legat de activarea fosfolipazei C și poate Media efectele GHRP asupra tranzienților miocitului cardiac Ca2+. CD36, care se leagă exogene GHRP dar nu endogene GH secretagog ghrelin, este exprimat în vasele coronariene și pare a cuplu de a protein kinazei C și tip L, Ca2+ canale pentru a crește vasoconstricție ca răspuns la hexarelin . A crescut CD36 expresie poate, de asemenea, cont de efecte cardioprotectoare de hexarelin următoarele ischemie–reperfuzie în hypophysectomized șobolani ., Pe de altă parte, ghrelin și des-acil ghrelin, care nu se leagă la GHS-R, inhibă miocitelor cardiace și apoptoza celulelor endoteliale prin ERK1/2 – PI 3-kinazei dependente de mecanisme . Astfel, este probabil ca ambii receptori subtipuri contribuie la acțiunile cardiace ale GHRP. Sunt necesare studii suplimentare pentru a elucida căile de semnalizare celulară care sunt activate de fiecare receptor și rolul exact al acestora în efectele cardioprotectoare ale GHRP.