Anaplazic cu Celule Mari Limfom
Anaplazic cu celule mari limfomul este un limfom de mature (periferice) celulele T, caracterizat de o puternică expresie a CD30 (Ki-1). 113 și din punct de vedere morfologic prin prezența de mare, „marca” de celule.113 aceste limfoame se pot prezenta ca boală sistemică sau ca neoplasme cutanate primare., Un subset al limfoamelor sistemice exprimă proteina kinazei limfomului anaplazic (ALK) ca rezultat al rearanjamentelor genei ALK și au fost desemnate de cea mai recentă clasificare a OMS 54,56 ca ALCL, ALK pozitiv. Acestea constituie cel mai frecvent subtip de ALCL întâlnit la copii. Numai cazuri rare de ALK + ALCL cutanat primar au fost raportate atât la pacienții pediatrici, cât și la pacienții adulți.De asemenea, la copii au fost raportate 114115 cazuri de limfom cutanat primar ALK negativ.,116
Anaplazic cu celule mari limfom a fost inițial descris ca un limfom compus din mari anaplazic cu celule cu pleomorphic nuclee (de unde și denumirea), și sinusoidală a ganglionilor limfatici, care exprimă CD30 (Ki-1).113,117 acest subtip histologic al ALCL este acum desemnat ca subtip comun (clasic). Disponibilitatea unui test imunohistochimic pentru expresia ALK a permis recunoașterea limfoamelor cu morfologie foarte eterogenă ca ALCL., În consecință, termenul de limfom ALK sau Alkom a fost propus pentru această categorie de tumori pentru a se adapta mai bine variantelor morfologice care nu au o morfologie anaplazică evidentă.118 ALCL implică de obicei sinusurile ganglionilor limfatici și zona interfolliculară, cu effacement subtotal al arhitecturii ganglionilor limfatici., Indiferent de subtipul morfologic, ALK-pozitiv ALCLs constau dintr-un amestec în proporții variabile de mare anaplazic „hallmark” celule cu rinichi sau în formă de potcoavă nuclee și mici atipice celule limfoide cu neregulate nucleare prezintă, precum și celule inflamatorii, care pot include histiocite și celule plasmatice. În tipul comun (clasic), predomină celulele distinctive, uneori formând clustere și foi coezive, dar în tipul de celule mici, aceste celule sunt rare, iar infiltratul neoplazic constă predominant din celule limfoide mici.,119 În lymphohistiocytic tip, celulele neoplazice pot fi dificil de a identifica într-un exuberant inflamatorii polimorfe de fundal, care include histiocite și celule plasmatice; este de obicei săracă în neutrofile și eozinofile; și, uneori, arată asociate proliferării fibroblastice, proliferare vasculară, și fibroza.120 Ocazional, componenta fibrotică poate conferi o nodularitate parțială tumorii. În cadrul acestui infiltrat, colorarea imunohistochimică pentru CD30 sau ALK va evidenția celulele tumorale mari care se agregă de obicei în jurul vaselor de sânge., În tipul monomorf, celulele distinctive pot fi dificil de găsit, tumora constând predominant dintr-o populație monotonă, foarte mitotică, de celule imunoblastice mari. Această ultimă variantă poate fi asociată cu un aspect de „cer înstelat” din cauza macrofagelor frecvente ale corpului. Rar, ALCL se poate manifesta cu implicarea proeminentă (leucemică) a sângelui periferic (la diagnostic sau la recădere).,121-125 În astfel de cazuri, celulele limfomului văzut pe frotiu de sânge periferic include un amestec în proporții variabile de celule limfoide mici marcate cu membrana nucleară nereguli („cerebriform”) și mari imunoblastic celule cu profund bazofile și, ocazional, citoplasma vacuolată și grosolan grupuri de cromatină nucleară. În cele mai multe cazuri, există o predominanță a celulelor mici, foarte asemănătoare cu compoziția celulară a variantei de celule mici., În special, în astfel de cazuri, o proporție semnificativă a leucocitozei din sângele periferic constă, de obicei, din granulocite care pot prezenta schimbări proeminente la stânga și modificări toxice. Aceste constatări, combinate cu tabloul clinic al febrei, stare generală de rău și detresă respiratorie, pot distrage atenția de la populația limfoidă atipică prezentă. În tipul sarcomatoid, 126 celulele tumorale sunt rare și prezente într-o stromă edematoasă care conține fibroblaste proliferative atipice., În aceste cazuri, celulele tumorale pot avea morfologia clasică sau aspectul celulei axului și se pot grupa în jurul vaselor de sânge. Subtipurile histologice Rare de ALCL includ celule gigantice bogate,117 celule inelare,127 bogate în neutrofile, 128-130 și bogate în eozinofile.131 ultimele trei au fost raportate numai în ALCL ALK-negativ.la colorarea imunohistochimică, celulele ALCL sunt caracteristice pozitive pentru CD30 și ALK (în cazurile ALK-pozitive) și, de obicei, pozitive pentru CD45 (antigen comun leucocitar)., În varianta cu celule mici (inclusiv formele cu prezentare leucemică), celulele mici pot fi CD30 negative și, de obicei, prezintă un nivel mult mai scăzut de exprimare ALK decât „celulele distinctive” mari se manifestă și în cadrul acelorași tumori. Majoritatea ALCL-urilor ALK-pozitive sunt, de asemenea, antigenul membranei epiteliale (EMA) pozitiv (și citokeratin negativ).132 multe tumori exprimă CD43., Deși majoritatea acestor tumori sunt de linie T atunci când sunt examinate la nivel molecular, multe dintre ele nu reușesc să exprime mai multe antigene pan-celule T ca detectabile prin imunohistochimie, de aici aparentul „fenotip de celule nule.”Mai mult de 50% din aceste limfoame nu reușesc să exprime CD3, CD5, CD7 și CD45RO.133 majoritatea ALCL vor exprima CD2 și CD4, dar sunt doar excepțional CD8 pozitive. De asemenea, indiferent de statutul de Expresie CD4/CD8, celulele tumorale sunt foarte des pozitive pentru antigeni citotoxici ai celulelor T (de exemplu, TIA-1, perforin, granzyme B)., ALCLs Rare exprimă, de asemenea, CD56, care a fost propus ca un factor de prognostic slab. Analiza citometrică a fluxului arată de obicei un imunofenotip similar. În plus, 40% la 50% din cazuri analizate au fost de găsit pentru a exprima antigene asociate de obicei cu mieloide diferențiere, cum ar fi CD11b, CD13, CD15, și CD33.134-136
Toate ALK-pozitiv ALCLs show aberante expresie de ALK, un membranei-legat de receptori tirozin-kinază, care nu este exprimată prin orice normale elemente limfoide. În țesuturile normale, expresia ALK poate fi găsită numai în creier în neuronii împrăștiați.,137 aberante ALK expresie văzut în ALCL este rezultatul diferitelor translocații cromozomiale care juxtapune ALK locus (cromozom 2p23) pentru alt partener de gene, care la rândul său duce la activarea și de a determina localizarea subcelulară a ALK (așa cum se vede prin imunohistochimie). Cel mai frecvent manifest de translocație în până la 75% din ALCL este t(2;5)(p23;q35).138-142 rezultatul din această translocație este o proteină de fuziune (p80), care include porțiunea din EXTRACTE de proteine asociate tirozin kinaza și oligomerizarea domeniu de nucleophosmin (NPM), codificate în 5q35.,137,143,144 molecule normale NPM dimerizează și transferă între citoplasmă și nucleu (nucleol). De aceea, în majoritatea cazurilor de ALCL care conțin fuziunea NPM-ALK, expresia ALK poate fi detectată imunohistochimic în nucleu și în citoplasmă. Alte câteva translocații au fost descrise în ALCL ALK-pozitiv (frecvență, 2% -5%)., Acestea includ t(1;2)(q21;p23) (fuziune partener tropomiozină 3 gene ),141,145 t(2;3)(p23;q21) (fuziune partener tropomiozină receptorilor kinaza-punte cu gene ), t(2;22)(p23;q11) (fuziune partener clathrin grele lanțul de gene ),146 și inv(2)(p23;q35) (fuziune partener Pur Sec gene ).147 în toate aceste cazuri, partenerii de fuziune pentru ALK sunt proteine care dimerizează (aspect care pare a fi esențial pentru activarea funcției kinazei ALK), dar se localizează de obicei în citoplasmă. Prin urmare, în ALCL care conține aceste translocații, expresia ALK poate fi detectată numai în citoplasmă., Prezența NPM-ALK poate fi explorată în scopuri de diagnosticare utilizând PCR, reacția în lanț a polimerazei revers transcriptazei (RT-PCR) sau hibridizarea in situ fluorescentă (FISH). Expresia aberantă ALK pare să joace un rol esențial în tumorigeneza în ALCL.148149 inhibitori ai ALK sunt în prezent studiați ca agenți terapeutici potențiali pentru acest tip de limfom.numeroase studii au descoperit căi de semnalizare care sunt importante în biologia ALCL ALK-pozitiv, în special în tumorile care conțin produsul de fuziune NPM-ALK., Aceste căi par a fi importante în tumorigeneza indusă de NPM–ALK și sunt ținte terapeutice atractive. Acestea includ Janus kinaza/traductor de semnal si activator de transcriere (JAK/STAT) (în special JAK3 și STAT3 membrilor familiei) și PI3Kinase/Akt căi. S-a demonstrat că inhibarea acestor căi induce apoptoza și inhibă creșterea celulelor tumorale în studiile efectuate pe liniile celulare de limfom. De asemenea, s-a demonstrat că inhibarea kinazei src pp60src și blocarea farmacologică a Hsp90 induc apoptoza celulelor limfomului in vitro.150