de la descoperirea dopaminei ca neurotransmițător la sfârșitul anilor 1950, schizofrenia a fost asociată cu modificări ale sistemului dopaminergic. Cu toate acestea, ipoteza dopaminei schizofreniei nu poate explica toate simptomele asociate cu această tulburare. Prin urmare, cercetările s-au concentrat și asupra rolului altor sisteme neurotransmițătoare, inclusiv glutamatul, acidul g-aminobutiric, serotonina și acetilcolina (ACh) în schizofrenie.
recent, schizofrenia a fost legată de modificări ale sistemului ACH muscarinic.,1,2 această revizuire se concentrează asupra ipotezei muscarinice a schizofreniei și a implicațiilor potențiale ale ACh pentru tratamentul schizofreniei.
acetilcolina ca neurotransmițător
timp de aproape un secol, ACh a fost recunoscut ca un neurotransmițător atât în SNC, cât și în sistemul nervos periferic (PNS). ACh joacă un rol crucial într-o varietate de funcții ale SNC și PNS, inclusiv percepția senzorială, funcția motorie, procesarea cognitivă, memoria, excitația, atenția, somnul, nocicepția, motivația, recompensa, starea de spirit, psihoza și neuroplasticitatea.,
ACh este sintetizat în neuroni din acetil-CoA și colină într-o reacție catalizată de enzima colină acetiltransferază (figura restricționată. Vă rugăm să consultați versiunea de imprimare pentru conținut). În fanta sinaptică, ACh se leagă de receptorii presinaptici și postsinaptici și este inactivat prin hidroliză de enzima colinesterază. Colina este transportată înapoi în neuronul presinaptic printr-un transportor specific de colină și este reciclată în sinteza ACh.
neuronii colinergici din creier
majoritatea neuronilor de proiecție colinergici sunt localizați în antebrațul bazal și în tulpina creierului., Neuronii colinergici ai creierului anterior bazal (de exemplu, nucleul basalis al lui Meynert) inervează cortexul cerebral și hipocampul. Brain stem neuronii colinergici proiectează la midbrainul și tulpina creierului, inclusiv celulele dopaminergice din substantia nigra și zona tegmentală ventrală. Interneuronii colinergici sunt localizați în principal în striatum și nucleul accumbens.receptorii muscarinici și nicotinici ACh sistemul muscarinic și nicotinic sunt 2 familii distincte ale sistemului ACh. Receptorii ACH muscarinici și nicotinici diferă în funcție și structură., Receptorii ACH nicotinici sunt receptori cu canale ionice cu ligand. Legarea ACh la receptorul nicotinic conduce la o activare a canalului ionic, rezultând un flux rapid de ioni de sodiu. În schimb, receptorii ACH muscarinici sunt receptori cuplați cu proteina G. Activarea receptorilor muscarinici are ca rezultat un răspuns lent, dar potențial mai susținut. Deși receptorii ACH nicotinici joacă, de asemenea, un rol în fiziopatologia și tratamentul schizofreniei, această revizuire se va concentra asupra rolului sistemului muscarinic în schizofrenie.,receptorii ACH muscarinici aparțin superfamiliei receptorilor cuplați cu proteina G care activează sau inhibă sistemele de transducție a mesajelor, având astfel un efect asupra mesagerilor secundari intracelulari, cum ar fi adenozin monofosfatul ciclic sau trifosfatul de inozitol. Receptorii ACh muscarinici pot fi găsiți pe celulele colinergice și noncolinergice în locațiile presinaptice și postsinaptice. Există 5 receptori ACH muscarinici cunoscuți (M1 până la M5)., Toate cele 5 subtipuri ale receptorului ACH muscarinic sunt prezente în SNC uman, deși în concentrații diferite la nivel regional. M1, M2 și M4 sunt subtipurile predominante ale receptorilor ACH muscarinici din SNC. Studiile la animale-în special studiile la animale modificate genetic-au contribuit la clarificarea rolului fiziologic al diferitelor subtipuri de receptori mus-carinici.3 ipoteza muscarinică a schizofreniei
ipoteza muscarinică a schizofreniei postulează că sistemul ACH muscarinic joacă un rol crucial în patologia și tratamentul schizofreniei., Datele din studiile clinice, postmortem, neuroimagistice și preclinice și clinice de farmacologie susțin această ipoteză.
studii Postmortem și neuroimagistice studiile Postmortem au arătat un număr scăzut de receptori ACH muscarinici M1 și M4 la persoanele cu schizofrenie în mai multe domenii cheie, inclusiv caudat și putamen, hipocampus, cortexul cingular anterior și posterior și cortexul prefrontal. (Pentru mai multe informații, consultați lucrarea lui Raedler și a colegilor.1) modificări similare nu au fost găsite la persoanele cu tulburare bipolară sau depresie majoră.,4 nivelurile receptorilor ACH muscarinici m2 și M4 au rămas nemodificate în schizofrenie. Aceste constatări sunt susținute de un studiu CT cu emisie de un singur foton (SPECT) care a constatat o scădere semnificativă in vivo a disponibilității receptorilor muscarinici în cortex și ganglionii bazali la pacienții cu schizofrenie comparativ cu grupurile de control sănătoase.5Pharmacological studii de muscarinici sistem
Diferite abordări farmacologice (de exemplu, creșterea de intrasynaptic ACh concentrare; agoniste și antagoniste efecte pe receptorii muscarinici) poate fi utilizat pentru a viza muscarinici sistem., Unele dintre aceste abordări au fost aplicate schizofreniei și reprezintă ținte noi promițătoare pentru tratamentul său farmacologic.
inhibitorii de colinesterază
inhibitorii de colinesterază (donepezil, galantamină și rivastigmină) cresc concentrația intrasinaptică a ACh prin inhibarea enzimei acetilcolinesterază. Acești inhibitori sunt utilizați pentru a îmbunătăți funcția cognitivă în demență.
o serie de studii privind schizofrenia nu au reușit să demonstreze o îmbunătățire convingătoare a funcției cognitive după adăugarea inhibitorilor de colinesterază la medicamentele antipsihotice.,1,6 mai recent, un studiu privind tratamentul cu donepezil la 250 de pacienți cu schizofrenie nu a arătat niciun avantaj pentru donepezil față de placebo.7
galantamina diferă de ceilalți inhibitori ai colinesterazei. Pe lângă faptul că este un inhibitor de colinesterază, galantamina este un modulator alosteric la receptorii nicotinici. Acest mecanism combinat de acțiune poate fi mai benefic în schizofrenie, iar primele studii suplimentare privind galantamina au arătat o îmbunătățire semnificativă a unor aspecte ale funcției cognitive.,8Muscarinic antagoniști
Pentru mai multe decenii, anticolinergice, cum ar fi benztropine, biperiden, și trihexyphenidyl au fost benefice pentru profilaxia și tratamentul antipsihotic induse de motor de efecte adverse. În același timp, s-a constatat că anticolinergicele provoacă disfuncții cognitive la grupurile de control sănătoase, precum și la pacienții cu schizofrenie.9, 10 anticolinergice au fost asociate cu agravarea simptomelor pozitive și ameliorarea simptomelor negative ale schizofreniei.,11 pacienți cu schizofrenie raportează efectele de activare ale anticholinergicelor, ceea ce duce ocazional la utilizarea necorespunzătoare a acestor medicamente.12 din cauza acestor efecte, precum și a efectelor adverse potențiale (de exemplu, retenție urinară, gură uscată, constipație), utilizarea anticholinergicelor a fost recent privită cu un ochi mai critic. Deoarece scopolamina, antagonistul receptorilor muscarinici, a fost asociată recent cu efecte antidepresive robuste, este posibil să fie necesară reevaluarea spectrului de acțiune al anticolinergicelor.,13Antimuscarinic efectele antipsihotice
mai Multe antipsihotice au proprietăți antimuscarinice in vitro și poate provoca antimuscarinice efecte adverse (de exemplu, gura uscata, urinare ezitare, constipație) in vivo. Se uită la antipsihotice atipice, în vitrostudies arată că clozapina și olanzapina trebuie puternică afinitate pentru muscarinici ACh receptori, în timp ce quetiapina prezintă un moderat puternică afinitate.14,15
SPECT-imaging poate fi utilizată pentru a evalua proprietățile vivobinding ale medicamentelor antipsihotice asupra receptorilor muscarinici., Tratamentul cu clozapină și olanzapină determină o scădere semnificativă a disponibilității receptorilor muscarinici.Într-o comparație directă, reducerea disponibilității receptorilor muscarinici s-a dovedit a fi semnificativ mai puternică după tratamentul cu clozapină decât cu olanzapină.18
proprietățile anticolinergice ale antipsihoticelor atipice pot contribui la reducerea ratei lor de efecte adverse motorii induse de tratament. Cu toate acestea, studii recente au arătat că receptorii muscarinici, în special receptorii muscarinici M3, joacă un rol major în reglarea glicemiei.,19 astfel, profilul de legare al antipsihoticelor de receptorii muscarinici poate contribui la riscul lor de inducere a diabetului zaharat.Agoniștii muscarinici
agoniștii muscarinici pot fi o nouă abordare benefică a tratamentului în schizofrenie. Mestecarea nucilor de Betel este o practică răspândită în unele culturi asiatice și Pacific. În schizofrenie, mestecarea nucilor de betel a fost asociată cu mai puține simptome pozitive și negative.21 aceste constatări prezintă un interes deosebit în acest context, deoarece unele componente psihoactive ale nucii betel, în special arecolina, sunt agoniști muscarinici.,
xanomelina, un derivat sintetic de arecolină, este un agonist al receptorului ACH muscarinic M1 / M4. Xanomeline a fost inițial evaluat ca agent terapeutic pentru boala Alzheimer. Acesta a arătat eficacitatea dependentă de doză împotriva simptomelor psihotice (de exemplu, agitație, iluzii, halucinații) în boala Alzheimer.22 într-un mic studiu pilot asupra schizofreniei, monoterapia cu xanomelină a dus la o ameliorare a simptomelor pozitive, precum și a funcției cognitive.,23 în studiile la animale, xanomelina și alți agenți muscarinici (de exemplu, BuTAC, PTAC) au prezentat proprietăți antipsihotice asemănătoare fără afinitate față de receptorii dopaminergici.
mai mulți agoniști muscarinici M1 au fost dezvoltați pentru tratamentul potențial al pacienților cu demență. Alvameline, milameline, sabcomeline, SDZ 210-086, și xanomeline toate au fost întreruptă pentru lipsa de eficacitate sau din cauza lor efecte adverse profile.3 unii dintre acești agenți nu aveau o specificitate reală pentru subtipul receptorului M1, ceea ce a dus la limitări ale dozei., Cu excepția xanomelinei, nu a fost evaluat Niciun agonist muscarinic M1 în schizofrenie. Mai mulți agoniști muscarinici noi M1 sunt în prezent în curs de dezvoltare, ceea ce ar trebui să depășească deficiențele acestor agenți mai vechi.24 în plus, agoniștii muscarinici M4 se află în stadiile incipiente de dezvoltare pentru utilizare în schizofrenie.
N-desmetilclozapina ca primul agonist muscarinic parțial M1
clozapina rămâne antipsihoticul de alegere la pacienții cu schizofrenie refractară la tratament. Studii recente au confirmat superioritatea clozapinei pentru acest grup de pacienți.,25,26 mecanismul clozapinei rămâne slab înțeles. Clozapina are efecte puternice asupra receptorilor muscarinici.16 deși este asociat în mod tradițional cu antagonismul muscarinic, unele dintre efectele sale adverse (de exemplu, hipersalivarea) se îmbunătățesc de fapt sub tratamentul cu anticolinergice, sugerând posibile efecte agoniste muscarinice.
datorită proprietăților sale farmacologice unice, N-desmetilclozapina (norclozapina; NDMC), principalul metabolit activ al clozapinei, a fost în centrul atenției., Pe lângă faptul că este un agonist parțial la receptorii dopaminei D2 și D3, NDMC este, de asemenea, un agonist parțial la receptorii muscarinici M1.27 NDMC (ACP-104) este în prezent supus unui studiu de fază 2 la pacienții cu schizofrenie. Rezultatele acestui studiu vor ajuta la evaluarea în continuare a utilității agoniștilor muscarinici M1 în schizofrenie.,
Sumar
muscarinici ipoteza de schizofrenie postulează o alterare a muscarinici colinergici de sistem ca parte de fiziopatologia acestei tulburări și este susținută de date de neuropatologie, imagistica creierului, preclinice și clinice, farmacologie, și studii clinice. Ipoteza muscarinică ar trebui văzută ca o completare a teoriilor existente despre schizofrenie și oferă o nouă abordare potențială pentru tratamentul farmacologic al schizofreniei.
toate antipsihoticele disponibile în prezent se concentrează asupra sistemului dopaminergic., Interacțiunile dintre sistemele muscarinice și dopaminergice sunt complexe și apar la diferite niveluri ale creierului. Rămâne neclar dacă efectele benefice ale agoniștilor muscarinici în schizofrenie sunt cauzate în primul rând de efectele muscarinice directe sau sunt secundare unui efect modulator asupra sistemului dopaminergic. Aceste 2 mecanisme nu se exclud reciproc și se pot combina pentru o eficacitate suplimentară.
unii agenți farmacologici disponibili în prezent afectează sistemul colinergic muscarinic. Mai multe antipsihotice mai vechi și mai noi interacționează cu receptorii muscarinici in vitro și in vivo., În timp ce antagonismul muscarinic poate ajuta la scăderea riscului de efecte adverse motorii generate de tratament, antagonismul muscarinic are, de asemenea, potențialul de agravare a funcției cognitive. Efectele utilizării adjuvante a inhibitorilor de colinesterază asupra funcției cognitive în schizofrenie au fost modeste în cel mai bun caz.
simptomele pozitive și negative, precum și simptomele cognitive sunt potențiale simptome țintă pentru agoniștii muscarinici în schizofrenie. Diferiți agoniști muscarinici au fost dezvoltați în principal pentru tratamentul demenței., Acești agenți au fost abandonați din cauza problemelor legate de dozare și tolerabilitate. Noi agoniști muscarinici sunt în curs de dezvoltare, cu potențial pentru o mai bună specificitate și tolerabilitate. Pentru tratamentul schizofreniei, agoniștii muscarinici M1 par Cea mai promițătoare abordare nouă.
datele experimentale și primele date clinice sugerează că agoniștii muscarinici M1 sunt eficienți împotriva simptomelor psihotice și cognitive. Cu toate acestea, datele clinice sunt limitate. NDMC, metabolitul activ al clozapinei, este un agonist muscarinic parțial M1., Rezultatele primelor studii clinice cu NDMC vor arunca o lumină suplimentară asupra efectelor agoniștilor muscarinici M1 în schizofrenie.
sistemul colinergic muscarinic este o nouă țintă promițătoare pentru tratamentul farmacologic al schizofreniei. Cu toate acestea, sunt necesare studii mari cu agenți nou dezvoltați pentru a determina utilitatea clinică a acestei abordări. Tabelele 1 și 2 prezintă scurte rezumate ale strategiilor de tratament muscarinic pentru schizofrenie și, respectiv, efectele medicamentelor psihotrope asupra receptorilor muscarinici.,d>