deficit Congenital de factori de coagulare dependenți de vitamina K tip 1: o tulburare rară de sângerare

Abstract

deficiența combinată a factorilor de coagulare dependenți de vitamina K este de obicei o problemă clinică dobândită, adesea rezultată din boli hepatice, malabsorbție sau supradozaj de warfarină. Cu toate acestea, o formă moștenită a bolii este foarte rară., Aici raportăm o fetiță de 4 luni care a prezentat un istoric de 2 săptămâni de vânătăi multiple și un istoric de 1 zi de umflare a coapsei drepte după ce a primit vaccinul pentru luna a 4-a. Investigațiile de laborator au evidențiat anemie (Hb 6,0 g / dL) cu PT și APTT extrem de prelungite. Factor de test a relevat deficit de vitamina K-dependentă de factori de coagulare II, VII, IX, X, precum și proteina C și proteina S. Întreg-exome secvențiere detectat un roman mutație homozigotă (c.44-5T>O p.(?,)) în gena γ-glutamil carboxilazei (GGCX) responsabilă de deficiența combinată autosomal recesivă a factorilor de coagulare dependenți de vitamina K de tip 1.

© 2020 Autor(i), Publicat de S. Karger AG, Basel

Introducere

Ereditare combinate dependentă de vitamina K deficit de factori de coagulare (VKCFD) este o boală rară de tulburare de sângerare rezultând variabil niveluri scăzute ale factorilor de coagulare II, VII, IX și X, precum și anticoagulante naturale de proteina C, proteina S și proteina Z ., Manifestarea sângerării variază de la ușoară până la severă, cu debut în perioada neonatală în cazuri severe . Vânătaia ușoară este o prezentare obișnuită; cu toate acestea, simptomele de sângerare ar putea pune viața în pericol. Poate să apară spontan, cu traume minore sau într-un cadru chirurgical. Sângerarea din cordonul ombilical a fost raportată, în timp ce hemartroza este rar descrisă . Sângerarea mucocutanată, cum ar fi sângerarea gastrointestinală, poate apărea, de asemenea, după terapia cu antibiotice, din cauza scăderii producției de vitamina K de către bacteriile intestinale., VKCFD poate provoca uneori hemoragie intracraniană fatală în primele săptămâni de viață, care este similară cu boala hemoragică a nou-născuților care rezultă din deficiența dobândită de vitamina K.o serie de simptome nonhomeostatice sunt adesea prezente, inclusiv anomalii de dezvoltare și scheletice asemănătoare cu cele observate în embriopatia warfarinei . Acesta include stippling epifize osoase lungi, scurtarea falangelor distale ale degetelor și hipoplazia nazală ., Au fost raportate osteoporoză fără markeri circulanți serici clasici de rearanjare osoasă și tulburări pseudoxantom elastic .VKCFD este o tulburare recesivă autosomală cauzată de mutații ale genelor fie ale γ-glutamil carboxilazei,fie ale complexului de vitamina K2, 3-epoxid reductază . Aceste două proteine sunt necesare pentru γ-carboxilare, o modificare post-sintetică care permite proteinelor de coagulare să-și afișeze funcția corectă . Anomaliile de dezvoltare și scheletice observate în DVCF sunt rezultatul defectării γ-carboxilării unui număr de proteine nonhemostatice ., Este important să se diferențieze această afecțiune de alte afecțiuni, atât congenitale, cât și dobândite, iar analiza genotipului este necesară pentru confirmarea diagnosticului. Administrarea de vitamina K este pilonul principal al terapiei în VKCFD; cu toate acestea, în timpul intervenției chirurgicale sau al episoadelor de sângerare severă, va fi necesară suplimentarea cu plasmă proaspătă congelată (FFP). În plus, concentratele de complex de protrombină și terapia combinată cu FVII activat recombinant și suplimentarea cu vitamina K pot constitui opțiuni alternative de tratament ., Cu diagnosticul precoce și inițierea precoce a terapiei, VKCFD are un prognostic bun, cu un impact minim asupra calității vieții pacienților afectați. Cu toate acestea, consecințele invalidante permanente ar putea apărea la pacienții grav afectați care au fost diagnosticați după evenimente critice, cum ar fi hemoragia intracraniană .,

Raport

O anterior sănătos 4-luni-vechi Sirian fata a fost menționată la spital de la centrul de sănătate primară cu 2 săptămâni istoria ușor vânătăi peste peretele abdominal și membrele superioare și 1 zi de istoria coapsa dreaptă umflarea după primirea a 4-a lună de vaccin. S-a născut la 41 de săptămâni de gestație prin naștere vaginală normală; greutate la naștere: 3.295 kg, lungime: 48 cm și circumferința capului: 35 cm. Istoria antenatală și postnatală nu a fost remarcabilă. Copilul a primit o injecție cu vitamina K după naștere, iar screeningul nou-născutului a fost normal.,

ea a fost pe alăptarea exclusivă; creșterea și dezvoltarea ei au fost normale pentru vârsta ei. Ea este singurul copil al părinților 1-văr. Nu au existat antecedente familiale de tulburări de sângerare similare, boli hepatice sau alte tulburări moștenite.la examinare s-au constatat următoarele: temperatura 38,2 °C, HR 168/min, RR 42/min, BP 98/54 mm Hg și SpO2 95% în aerul din cameră. Greutatea ei a fost de 7,7 kg (92-a centilă pe CARE diagrame de creștere) și o lungime de 63 cm (24.8-lea centilă pe CARE diagrame de crestere). Plângea, părea incomodă, palidă, dar bine perfuzată., Are trăsături dismorfice craniofaciale subtile, inclusiv chelie temporală bilaterală, o frunte proeminentă, o punte nazală scurtă deprimată, nares mici, un Filtrum scurt și micrognathia. Examinarea sistemică a fost cufundată în afară de o umflare delicată, caldă, slab definită a feței anterioare a coapsei drepte, asociată cu extensia limitată a genunchiului drept. În plus, a avut mai multe echimoze peste trunchi și extremități superioare.

investigațiile inițiale în centrul de sănătate primară au arătat un profil de coagulare perturbat cu Hb de 9,6 g/dl., În mai puțin de 24 de ore, investigațiile repetate de laborator din spitalul nostru au evidențiat o scădere a Hb la 6,0 g/dL și agravarea profilului de coagulare (Tabelul 1).Tabelul 1.

cu Ultrasunete a coapsei drepte a arătat dovezi de edem difuz deasupra țesuturilor moi subcutanate, în caz contrar, nicio colecție nu a fost văzut. Ea a primit FFP, RBC ambalate și vitamina K intravenos., Ea a fost începută cu antibiotice intravenoase, având în vedere suspiciunea de celulită a coapsei drepte.

investigațiile de laborator repetate după 12 ore au arătat o îmbunătățire a profilului de coagulare (PT 16,1 s, APTT 51,7 s) și Hb a crescut la 9,1 g/dl. Începând cu Ziua 2, Ea a devenit afebrilă, umflarea coapsei s-a îmbunătățit, iar echimoza a început să se estompeze.pentru a exclude cauzele secundare ale deficienței factorilor de coagulare dependenți de vitamina K, s-au efectuat teste ale funcției hepatice, analize ale scaunelor, lipază pancreatică și clorură de transpirație; toate au fost normale.,

în ziua 7, PT și APTT au fost din nou prelungite (PT 51,0 s, APTT 65,6 s), a fost administrată o a doua doză de vitamina K. Trei zile mai târziu, PT și APTT repetate au fost încă ușor prelungite (PT 32,5 s, APTT 48,4 s), dar ea a rămas stabilă; prin urmare, ea a fost evacuată pe cale orală vitamina K 2 mg în fiecare zi.ea a fost urmărită în mod regulat în clinica noastră de hematologie pediatrică, deficiența ereditară combinată a factorilor de coagulare dependenți de vitamina K a fost considerată o cauză probabilă. Astfel, ea a fost investigată în continuare prin secvențierea întregului exom, care a detectat o nouă mutație homozigotă (c.,44-5T>A p.(?)) în gena ggcx responsabilă pentru un deficit de factori de coagulare autosomal recesiv combinat dependent de vitamina K de tip 1. Ambii părinți au fost heterozigoți pentru aceeași mutație (Tabelul 2).Tabelul 2.

Interesant, tot-exome secvențiere detectat un heterozigot mutatia (c.5191T>Un, p.(Ser1731Thr)) în factorul von Willebrand (VWF) gena responsabila pentru autosomal dominantă boala von Willebrand de tip 1., Ambii părinți erau heterozigoți pentru același lucru.

în Plus, un homozigot patogene varianta (c.19G>O p.(Glu7Lys)) în gena HBB responsabil pentru hemoglobina C boala a fost, de asemenea, detectate. Ambii părinți erau heterozigoți. Electroforeza Hb a arătat Hb F 7,5%, Hb A2 3,3% și Hb C 88,7%, în concordanță cu boala homozigotă HB C.mai mult decât atât, studiul scheletului a fost efectuat, ceea ce a fost normal, cu excepția osului nazal absent, care ar putea fi atribuit manifestărilor nonhemostatice asociate cu VKCFD (Fig. 1).

la follow-up, ea a fost de a face bine, cu nici o manifestare de sângerare și un profil de coagulare aproape normal după aceea. Ultima ei vizită la clinică a fost la vârsta de 20 de luni; doza de vitamina K orală a fost ajustată la 4 mg în fiecare zi.

discuție/concluzie

deficitul combinat al factorilor de coagulare dependenți de vitamina K este de obicei o problemă clinică dobândită., Un ereditară rară formă de defecte γ-carboxilarea care rezultă în debutul precoce a hemoragiei a fost descrisă pentru prima dată de către McMillan și Roberts în 1966 și a fost ulterior numit dependent de vitamina K deficit de factori de coagulare (VKCFD) . Este o tulburare autozomală recesivă foarte rară, cu o incidență scăzută (<30 înrudită la nivel mondial raportată) ., Biochimice și moleculare au identificat două variante ale acestui afectiune autosomal recesiva: VKCFD1, care este asociat cu mutații punctiforme în γ-glutamil carboxilaza gene (GGCX), și VKCFD2, care rezultă din mutații punctiforme în vitamina K epoxid reductaza gene (VKOR). Sângerarea variază în severitate de la ușoară la severă .în cazul nostru, cauzele dobândite ale VKCFD au fost excluse. Boala hemoragică cu debut tardiv a nou-născutului a fost puțin probabilă, deoarece pacientul a primit vitamina K la naștere. Nu a existat nici un istoric de ingestie de droguri materne, cum ar fi warfarina sau antibiotice., Pacientul a fost înfloritoare bine și nu a existat nici o dovadă de malabsorbție.cu suspiciunea de VKCFD moștenit, a fost efectuată secvențierea întregului exom. A detectat o nouă mutație homozigotă (c. 44_5t>A p. (?)) în gena ggcx responsabilă pentru un deficit de factori de coagulare autosomal recesiv combinat dependent de vitamina K de tip 1. Ambii părinți erau heterozigoți.

Tot-exome secvențiere detectat un alt heterozigot (c.5191T>Un, p.(Ser1731Thr)) mutație în gena VWF responsabil pentru autosomal dominantă boala von Willebrand de tip 1., Cu toate acestea, credem că acest lucru nu are legătură cu manifestările de sângerare ale pacientului, mai ales că nivelul factorului von Willebrand este normal și ambii părinți poartă aceeași variantă și nu au nici o manifestare de sângerare.

în mod Surprinzător, tot-exome secvențiere, de asemenea, detectat un homozigot patogene varianta (c.19G>O p.(Glu7Lys)) în gena HBB responsabil pentru hemoglobina C bolii. Electroforeza Hb a arătat Hb C de 88,7%., Pacienții homozigoți pentru Hb c (HB CC) pot avea un grad ușor de anemie hemolitică; cu toate acestea, pacientul nostru are hemoglobină stabilă pe tot parcursul urmăririi.pacienții afectați de VKCFD prezintă adesea un model diferit de simptome nonhemostatice. Anomaliile de dezvoltare și scheletice asemănătoare cu cele observate în embriopatia warfarinei sunt trăsături nehemostatice izbitoare . La pacientul nostru, studiul scheletului a arătat absența osului nazal, ceea ce ar putea sugera o manifestare nonhemostatică a bolii.în concluzie, VKCFD combinat ereditar este o tulburare hemoragică congenitală foarte rară., Administrarea vitaminei K este pilonul principal al terapiei; cu toate acestea, răspunsul la tratament este extrem de variabil, astfel încât tratamentul trebuie adaptat nevoilor individuale. Prognosticul general este bun cu diagnosticarea precoce și gestionarea adecvată. Raportăm acest caz pentru a sensibiliza pediatrii cu privire la această tulburare de sângerare congenitală foarte rară și la gestionarea acesteia.din cunoștințele noastre, nu există un caz raportat anterior de VKCFD combinat cu boala von Willebrand și boala hemoglobinei C.,mulțumim părinților pacientei descrise pentru că ne-au permis să împărtășim detaliile ei. De asemenea, dorim să exprimăm aprecierea noastră foarte mare pentru Dr.M. K. pentru sugestiile sale valoroase și constructive în scrierea acestui raport de caz. Dorința sa de a-și acorda timpul atât de Generos a fost foarte apreciată.

declarație de etică

părinții pacientului și-au dat consimțământul în scris în cunoștință de cauză pentru a publica acest caz, inclusiv publicarea imaginilor.

declarație de Confidențialitate

autorii nu au conflicte de interese de declarat.,

surse de finanțare

niciuna.

Autor Contribuțiile

S. A. A.: Scris manuscrisul.

M. A. R.: a supravegheat și revizuit manuscrisul.

S. M. S.: A ajutat la supravegherea manuscrisului.

M. A. A.: a ajutat la scrierea părții de discuție a manuscrisului.Bhattacharyya J, Dutta P, Mishra P, Dixit A, Srinivas U, Kannan M. deficit Congenital de factor de coagulare dependent de vitamina K: un raport de caz. Fibrinoliza Coagulului Sanguin. 2005;16:525–7.,

Napolitano M, Mariani G, Lapecorella M. Ereditare combinate deficit de vitamina K-dependentă de factori de coagulare. Orphanet J Rare Dis. 2010 iulie; 5 (1): 21.

Resurse Externe

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

McMillan CW, Roberts HR. Congenitale combinate deficit de factori de coagulare II, VII, IX și X. Raportul de caz . În Engl J Med., 1966 Jun;274(23):1313–5.

External Resources

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Brenner B, Tavori S, Zivelin A, Keller CB, Suttie JW, Tatarsky I, et al. Hereditary deficiency of all vitamin K-dependent procoagulants and anticoagulants. Br J Haematol. 1990 Aug;75(4):537–42.

External Resources

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Boneh A, Bar-Ziv J., Hereditary deficiency of vitamin K-dependent coagulation factors with skeletal abnormalities. Am J Med Genet. 1996 Oct;65(3):241–3.

External Resources

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Bhattacharyya J, Dutta P, Mishra P, Dixit A, Srinivas U, Kannan M, et al. Congenital vitamin K-dependent coagulation factor deficiency: a case report. Blood Coagul Fibrinolysis. 2005 Oct;16(7):525–7.,

Resurse Externe

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Pauli RM, Lian JB, Mosher DF, Suttie JW. Asocierea deficienței congenitale a mai multor factori de coagulare dependenți de vitamina K și fenotipul embriopatiei warfarinei: indicii ale mecanismului de teratogenitate a derivaților de cumarină. Sunt Jum Genet. 1987 octombrie;41 (4): 566-83.,

External Resources

• Pubmed/Medline (NLM)

Lapecorella M, Napolitano M, Bernardi F, Pinotti M, Sbrighi PS, Marchetti G, et al. Effective hemostasis during minor surgery in a case of hereditary combined deficiency of vitamin K-dependent clotting factors. Clin Appl Thromb Hemost. 2010 Apr;16(2):221–3.

External Resources

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Vanakker OM, Martin L, Gheduzzi D, Leroy BP, Loeys BL, Guerci VI, et al., Pseudoxanthoma elasticum-like phenotype with cutis laxa and multiple coagulation factor deficiency represents a separate genetic entity. J Invest Dermatol. 2007 Mar;127(3):581–7.

External Resources

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Darghouth D, Hallgren KW, Shtofman RL, Mrad A, Gharbi Y, Maherzi A, et al. Compound heterozygosity of novel missense mutations in the gamma-glutamyl-carboxylase gene causes hereditary combined vitamin K-dependent coagulation factor deficiency. Blood., 2006 Sep;108(6):1925–31.

External Resources

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Weston BW, Monahan PE. Familial deficiency of vitamin K-dependent clotting factors. Haemophilia. 2008 Nov;14(6):1209–13.

External Resources

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Abajas Y, Monahan PE. Congenital deficiency of vitamin K-dependent clotting factors disease overview. Rare Coagulation Disorders. 2014.,blication Detalii

Prima Pagină de Previzualizare

Primite: 19 iulie 2019
Acceptat: 11 februarie 2020
Publicată online: 25 februarie 2020
Problema data publicării: aprilie 2020

Numărul de Pagini de Imprimare: 5
Numărul de Cifre: 1
Numarul de Mese: 2

eISSN: 2571-726X (On-line)

Pentru informații suplimentare: https://www.karger.com/DMJ

Accesul Deschis Licență / Doza de Droguri / Disclaimer

Acest articol este licențiat sub Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.,0 licență internațională (CC BY-NC-ND). Utilizarea și distribuirea în scopuri comerciale, precum și orice distribuție de materiale modificate necesită permisiunea scrisă. Doza de droguri: autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozajul medicamentelor stabilite în acest text sunt în acord cu recomandările și practicile actuale la momentul publicării., Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și reacțiile medicamentoase, cititorul este îndemnat să verifice prospectul pentru fiecare medicament pentru orice modificare a indicațiilor și dozei și pentru avertismente și precauții suplimentare. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și/sau rar folosit. Disclaimer: declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt exclusiv cele ale autorilor și contribuitorilor individuali și nu ale editorilor și editorilor., Apariția reclamelor sau / și a referințelor la produse în publicație nu reprezintă o garanție, aprobare sau aprobare a produselor sau serviciilor promovate sau a eficacității, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul(editorii) își declină responsabilitatea pentru orice vătămare a persoanelor sau a bunurilor care rezultă din orice idei, metode, instrucțiuni sau produse la care se face referire în conținut sau reclame.