acum vom lua în considerare răspunsurile biochimice la o serie de condiții fiziologice. Primul nostru exemplu este ciclul înfometat, pe care îl experimentăm cu toții în orele de după o masă de seară și prin postul de noapte. Acest ciclu de noapte înfometat are trei etape: starea postabsorbtivă după masă, postul timpuriu în timpul nopții și starea refed după micul dejun., Un obiectiv major al numeroaselor modificări biochimice din această perioadă este menținerea homeostaziei glucozei—adică un nivel constant al glicemiei.
statul bine hrănit sau postabsorbtiv. După ce consumăm și digerăm o masă de seară, glucoza și aminoacizii sunt transportați din intestin în sânge. Lipidele dietetice sunt ambalate în chilomicroni și transportate în sânge de către sistemul limfatic. Această condiție alimentată duce la secreția de insulină, care este unul dintre cei mai importanți regulatori ai metabolismului combustibilului, celălalt regulator fiind glucagonul., Secreția insulinei hormonale de către celulele β ale pancreasului este stimulată de glucoză și de sistemul nervos parasimpatic (figura 30.15). În esență, insulina semnalează starea alimentată-stimulează stocarea combustibililor și sinteza proteinelor într-o varietate de moduri. De exemplu, insulina inițiază cascadele protein kinazei-stimulează sinteza glicogenului atât în mușchi, cât și în ficat și suprimă gluconeogeneza de către ficat. Insulina accelerează, de asemenea, glicoliza în ficat, ceea ce la rândul său crește sinteza acizilor grași.,ficatul ajută la limitarea cantității de glucoză din sânge în perioadele de abundență, păstrându-l sub formă de glicogen, astfel încât să poată elibera glucoza în perioadele de deficit. Cum se elimină excesul de glucoză din sânge după o masă? Insulina accelerează absorbția glucozei din sânge în ficat de către GLUT2. Nivelul de glucoză 6-fosfat din ficat crește, deoarece numai atunci locurile catalitice ale glucokinazei devin umplute cu glucoză. Reamintim că glucokinaza este activă numai atunci când nivelurile de glucoză din sânge sunt ridicate., În consecință, ficatul formează glucoza 6-fosfat mai rapid pe măsură ce crește nivelul glucozei din sânge. Creșterea glucozei 6-fosfat cuplată cu acțiunea insulinei duce la acumularea de depozite de glicogen. Efectele hormonale asupra sintezei și depozitării glicogenului sunt întărite de o acțiune directă a glucozei în sine. Fosforilaza a este un senzor de glucoză pe lângă faptul că este enzima care scindează glicogenul., Când nivelul glucozei este ridicat, legarea glucozei de fosforilaza a face enzima susceptibilă la acțiunea unei fosfataze care o transformă în fosforilază b, care nu degradează ușor glicogenul. Astfel, glucoza schimbă alosteric sistemul glicogen dintr-un mod degradant într-un mod sintetic.nivelul ridicat de insulină în starea hrănită promovează, de asemenea, intrarea glucozei în țesutul muscular și adipos. Insulina stimulează sinteza glicogenului atât prin mușchi, cât și prin ficat., Intrarea glucozei în țesutul adipos asigură glicerol 3-fosfat pentru sinteza triacilglicerolilor. Acțiunea insulinei se extinde și la metabolismul aminoacizilor și proteinelor. Insulina favorizează captarea de către mușchi a aminoacizilor cu catenă ramificată (valină, leucină și izoleucină). Într-adevăr, insulina are un efect stimulativ general asupra sintezei proteinelor, ceea ce favorizează acumularea de proteine musculare. În plus, inhibă degradarea intracelulară a proteinelor.
starea postului timpuriu., Nivelul glucozei din sânge începe să scadă la câteva ore după masă, ducând la o scădere a secreției de insulină și la o creștere a secreției de glucagon; glucagonul este secretat de celulele α ale pancreasului ca răspuns la un nivel scăzut al zahărului din sânge în starea de repaus. La fel cum insulina semnalează starea de alimentare, glucagonul semnalează starea de foame. Acesta servește la mobilizarea depozitelor de glicogen atunci când nu există un aport alimentar de glucoză. Principalul organ țintă al glucagonului este ficatul., Glucagonul stimulează descompunerea glicogenului și inhibă sinteza glicogenului prin declanșarea cascadei AMP ciclice care duce la fosforilarea și activarea fosforilazei și inhibarea glicogen-sintazei (secțiunea 21.5). Glucagonul inhibă, de asemenea, sinteza acizilor grași prin diminuarea producției de piruvat și prin scăderea activității acetil CoA carboxilazei prin menținerea acesteia într-o stare nefosforilată. În plus, glucagonul stimulează gluconeogeneza în ficat și blochează glicoliza prin scăderea nivelului de F-2,6-BP.,toate acțiunile cunoscute ale glucagonului sunt mediate de protein kinazele care sunt activate de AMP ciclic. Activarea cascadei AMP ciclice are ca rezultat un nivel mai ridicat al activității fosforilazei a și un nivel mai scăzut al activității glicogen-sintazei A. Efectul glucagonului asupra acestei cascade este întărit de legarea diminuată a glucozei de fosforilaza a, ceea ce face ca enzima să fie mai puțin susceptibilă la acțiunea hidrolitică a fosfatazei. În schimb, fosfataza rămâne legată de fosforilaza a, și astfel sintaza rămâne în forma fosforilată activă., În consecință, există o mobilizare rapidă a glicogenului.cantitatea mare de glucoză formată prin hidroliza glucozei 6-fosfat derivată din glicogen este apoi eliberată din ficat în sânge. Intrarea glucozei în țesutul muscular și adipos scade ca răspuns la un nivel scăzut al insulinei. Utilizarea diminuată a glucozei de către mușchi și țesutul adipos contribuie, de asemenea, la menținerea nivelului de glucoză din sânge. Rezultatul net al acestor acțiuni de glucagon este de a crește semnificativ eliberarea de glucoză de către ficat.,atât mușchii, cât și ficatul folosesc acizi grași drept combustibil atunci când nivelul glucozei din sânge scade. Astfel, nivelul glucozei din sânge este menținut la sau peste 80 mg / dl de trei factori majori: (1) mobilizarea glicogenului și eliberarea glucozei de către ficat, (2) eliberarea acizilor grași de către țesutul adipos și (3) trecerea combustibilului utilizat de la glucoză la acizi grași de către mușchi și ficat.care este rezultatul epuizării depozitelor de glicogen ale ficatului?, Gluconeogeneza din lactat și alanină continuă, dar acest proces înlocuiește doar glucoza care a fost deja transformată în lactat și alanină de către țesuturile periferice. Mai mult, creierul oxidează complet glucoza la CO2 și H2O. astfel, pentru ca sinteza netă a glucozei să apară, este necesară o altă sursă de carbon. Glicerolul eliberat din țesutul adipos la lipoliză asigură o parte din carbon, restul carbonilor provenind din hidroliza proteinelor musculare.
starea refed. Care sunt răspunsurile biochimice la un mic dejun consistent?, Grăsimea este procesată exact așa cum este procesată în starea normală de alimentare. Totuși, acest lucru nu este cazul glucozei. Ficatul nu absoarbe inițial glucoza din sânge, ci o lasă mai degrabă pentru țesuturile periferice. Mai mult, ficatul rămâne într-un mod gluconeogen. Acum, însă, glucoza nou sintetizată este utilizată pentru a umple depozitele de glicogen ale ficatului. Deoarece nivelurile de glucoză din sânge continuă să crească, ficatul finalizează reaprovizionarea depozitelor sale de glicogen și începe să proceseze excesul de glucoză rămas pentru sinteza acizilor grași.
30.3.1., Adaptările metabolice în înfometarea prelungită minimizează degradarea proteinelor
care sunt adaptările dacă postul este prelungit până la punctul de înfometare? Un om tipic bine hrănit de 70 kg are rezerve de combustibil în valoare totală de aproximativ 161.000 kcal (670.000 kJ; vezi Tabelul 30.1). Nevoia de energie pentru o perioadă de 24 de ore variază de la aproximativ 1600 kcal (6700 kJ) la 6000 kcal (25.000 kJ), în funcție de amploarea activității. Astfel, combustibilii depozitați sunt suficienți pentru a satisface nevoile calorice în înfometare timp de 1 până la 3 luni. Cu toate acestea, rezervele de carbohidrați sunt epuizate în doar o zi.,chiar și în condiții de înfometare, nivelul glicemiei trebuie menținut peste 2,2 mM (40 mg/dl). Prima prioritate a metabolismului în înfometare este de a furniza suficientă glucoză creierului și altor țesuturi (cum ar fi globulele roșii) care sunt absolut dependente de acest combustibil. Cu toate acestea, precursorii glucozei nu sunt abundenți. Cea mai mare parte a energiei este stocată în fracțiunile acil grase ale triacilglicerolilor. Reamintim că acizii grași nu pot fi transformați în glucoză, deoarece acetil CoA nu poate fi transformat în piruvat (secțiunea 22.3.7)., Partea de glicerol a triacilglicerolului poate fi transformată în glucoză, dar este disponibilă doar o cantitate limitată. Singura altă sursă potențială de glucoză este aminoacizii derivați din defalcarea proteinelor. Cu toate acestea, proteinele nu sunt stocate, astfel încât orice defalcare va necesita o pierdere a funcției. Astfel, a doua prioritate a metabolismului în înfometare este conservarea proteinelor, care se realizează prin trecerea combustibilului utilizat de la glucoză la acizi grași și corpuri cetone (figura 30.16).
figura 30.16
alegerea combustibilului în timpul foametei., Nivelurile plasmatice ale acizilor grași și ale corpurilor cetone cresc în înfometare, în timp ce cea a glucozei scade. modificările metabolice din prima zi de înfometare sunt ca cele după un post peste noapte. Nivelul scăzut al zahărului din sânge duce la scăderea secreției de insulină și la creșterea secreției de glucagon. Procesele metabolice dominante sunt mobilizarea triacilglicerolilor în țesutul adipos și gluconeogeneza de către ficat. Ficatul obține energie pentru propriile nevoi prin oxidarea acizilor grași eliberați din țesutul adipos., Concentrațiile de acetil CoA și citrat cresc în consecință, ceea ce oprește glicoliza. Absorbția glucozei de către mușchi este semnificativ diminuată din cauza nivelului scăzut de insulină, în timp ce acizii grași intră liber. În consecință, mușchii se deplasează aproape în întregime de la glucoză la acizi grași pentru combustibil. Β-oxidarea acizilor grași prin mușchi oprește conversia piruvatului în acetil CoA, deoarece acetil CoA stimulează fosforilarea complexului de piruvat dehidrogenază, ceea ce îl face inactiv (secțiunea 17.2.1)., Prin urmare, piruvatul, lactatul și alanina sunt exportate în ficat pentru a fi transformate în glucoză. Glicerolul derivat din scindarea triacilglicerolilor este o altă materie primă pentru sinteza glucozei de către ficat.proteoliza oferă, de asemenea, Schelete de carbon pentru gluconeogeneză. În timpul foametei, proteinele degradate nu sunt reumplete și servesc ca surse de carbon pentru sinteza glucozei. Sursele inițiale de proteine sunt cele care se transformă rapid, cum ar fi proteinele epiteliului intestinal și secrețiile pancreasului., Proteoliza proteinei musculare oferă unii dintre precursorii de trei carbon ai glucozei. Cu toate acestea, supraviețuirea pentru majoritatea animalelor depinde de capacitatea de a se mișca rapid, ceea ce necesită o masă musculară mare, astfel încât pierderea musculară trebuie redusă la minimum.
cum se reduce pierderea musculară? După aproximativ 3 zile de foame, ficatul formează cantități mari de acetoacetat și d-3-hidroxibutirat (corpuri cetone; figura 30.17). Sinteza lor din acetil CoA crește semnificativ, deoarece ciclul acidului citric nu este în măsură să oxideze toate unitățile acetil generate de degradarea acizilor grași., Gluconeogeneza epuizează furnizarea de oxaloacetat, care este esențial pentru intrarea acetil CoA în ciclul acidului citric. În consecință, ficatul produce cantități mari de corpuri cetone, care sunt eliberate în sânge. În acest moment, creierul începe să consume cantități apreciabile de acetoacetat în locul glucozei. După 3 zile de înfometare, aproximativ o treime din nevoile energetice ale creierului sunt satisfăcute de corpurile cetone (tabelul 30.2). Inima folosește, de asemenea, corpuri cetone ca combustibil.
figura 30.17
sinteza corpurilor cetone de către ficat.,
tabelul 30.2
metabolismul combustibilului în înfometare. după câteva săptămâni de înfometare, corpurile cetone devin principalul combustibil al creierului. Acetoacetatul este activat prin transferul CoA din succinil CoA pentru a da acetoacetil CoA (figura 30.18). Scindarea prin tiolază produce apoi două molecule de acetil CoA, care intră în ciclul acidului citric. În esență, corpurile cetone sunt echivalente ale acizilor grași care pot trece prin bariera hemato-encefalică., Doar 40 g de glucoză sunt apoi necesare pe zi pentru creier, comparativ cu aproximativ 120 g în prima zi de înfometare. Conversia eficientă a acizilor grași în corpuri cetone de către ficat și utilizarea lor de către creier diminuează semnificativ nevoia de glucoză. Prin urmare, mai puțin mușchi este degradat decât în primele zile de înfometare. Defalcarea a 20 g de mușchi zilnic, comparativ cu 75 g la începutul foametei, este cea mai importantă pentru supraviețuire. Timpul de supraviețuire al unei persoane este determinat în principal de mărimea depozitului de triacilglicerol.
figura 30.,18
intrarea corpurilor cetone în ciclul acidului Citric. ce se întâmplă după epuizarea depozitelor de triacilglicerol? Singura sursă de combustibil care rămâne este proteinele. Degradarea proteinelor se accelerează, iar moartea rezultă inevitabil din pierderea funcției inimii, ficatului sau rinichilor.
30.3.2., Dereglările metabolice în Diabetul zaharat Duce la o Relativă Insuficiență de Insulină și Glucagon Exces
considerăm acum diabet zaharat, o boala complexa caracterizata prin macroscopic anormal de combustibil utilizare: glucoza este produs în exces de către ficat și insuficient de alte organe. Incidența diabetului zaharat (de obicei denumită simplu diabet) este de aproximativ 5% din populație. Într-adevăr, diabetul este cea mai frecventă boală metabolică gravă din lume; afectează sute de milioane., Diabetul zaharat de tip I sau diabetul zaharat insulino-dependent (IDDM) este cauzat de distrugerea autoimună a insulineicelulele β care apar în pancreas și, de obicei, începe înainte de vârsta de 20 de ani. Termenul dependent de insulină înseamnă că individul necesită insulină pentru a trăi. Majoritatea diabeticilor, în schimb, au un nivel normal sau chiar mai ridicat de insulină în sângele lor, dar nu răspund la hormon. Această formă a bolii-cunoscută sub numele de tip II sau diabet zaharat non-insulino-dependent—NIDDM)-apare de obicei mai târziu în viață decât forma dependentă de insulină.,
diabet-
numit pentru urinare excesivă în boala. Aretaeus, un medic Cappadocian din secolul al II-lea d.HR., a scris: „epitetul diabetului a fost atribuit tulburării, fiind ceva de genul trecerii apei printr-un sifon.”El a caracterizat perceptiv diabetul ca fiind” o topire a cărnii și a membrelor în urină.”
Mellitus-
Din latină, adică ” îndulcit cu miere.”Se referă la prezența zahărului în urină a pacienților care suferă de boală.,
Mellitus distinge această boală de insipidul diabetului, care este cauzat de reabsorbția renală afectată a apei.în diabetul zaharat de tip I, insulina este absentă și, prin urmare, glucagonul este prezent în concentrații mai mari decât cele normale. În esență, persoana diabetică se află în modul de înfometare biochimică, în ciuda unei concentrații ridicate de glucoză din sânge. Deoarece insulina este deficitară, intrarea glucozei în celule este afectată. Ficatul devine blocat într-o stare gluconeogenă și ketogenică., Nivelul excesiv de glucagon în raport cu insulina duce la o scădere a cantității de F-2,6-BP în ficat. Prin urmare, glicoliza este inhibată și gluconeogeneza este stimulată din cauza efectelor opuse ale F-2,6-BP asupra fosfofructokinazei și fructozei-1,6-bifosfatazei (secțiunea 16.4; vezi și figurile 30.4 și 30.6). Raportul ridicat de glucagon / insulină în diabet promovează, de asemenea, defalcarea glicogenului. Prin urmare, o cantitate excesivă de glucoză este produsă de ficat și eliberată în sânge., Glucoza este excretată în urină (de aici și numele zaharat) atunci când concentrația sa în sânge depășește capacitatea de reabsorbție a tubulilor renale. Apa însoțește glucoza excretată și, prin urmare, un diabetic netratat în faza acută a bolii este înfometat și însetat.deoarece utilizarea carbohidraților este afectată, lipsa insulinei duce la defalcarea necontrolată a lipidelor și a proteinelor. Cantități mari de acetil CoA sunt apoi produse prin β-oxidare., Cu toate acestea, o mare parte din acetil CoA nu poate intra în ciclul acidului citric, deoarece nu există oxaloacetat suficient pentru etapa de condensare. Reamintim că mamiferele pot sintetiza oxaloacetat din piruvat, un produs al glicolizei, dar nu din acetil CoA; în schimb, ele generează corpuri cetone. O caracteristică izbitoare a diabetului este trecerea consumului de combustibil de la carbohidrați la grăsimi; glucoza, mai abundentă ca niciodată, este respinsă. În concentrații mari, corpurile cetonice copleșesc capacitatea rinichilor de a menține echilibrul acido-bazic., Diabeticul netratat poate intra într-o comă din cauza unui nivel scăzut al pH-ului sângelui și a deshidratării.diabetul de tip II sau non-insulino-dependent reprezintă mai mult de 90% din cazuri și se dezvoltă de obicei la persoanele obeze de vârstă mijlocie. Cauza exactă a diabetului de tip II rămâne de elucidat, deși o bază genetică pare probabilă.
30.3.3. Homeostazia calorică: un mijloc de reglare a greutății corporale
în Statele Unite, obezitatea a devenit o epidemie, aproape 20% dintre adulți fiind clasificați ca obezi., Obezitatea este identificat ca un factor de risc într-o serie de condiții patologice, inclusiv diabet zaharat, hipertensiune arterială, și boli cardiovasculare. Cauza obezității este destul de simplă în marea majoritate a cazurilor—se consumă mai multe alimente decât este necesar, iar excesul de calorii este depozitat sub formă de grăsimi.deși cauza proximală a obezității este simplă, mijloacele biochimice prin care homeostazia calorică și controlul apetitului sunt de obicei menținute sunt extrem de complexe, dar două molecule de semnal importante sunt insulina și leptina., O proteină formată din 146 aminoacizi, leptina este un hormon secretat de adipocite în proporție directă cu masa de grăsime. Leptina acționează printr-un receptor de membrană (legat în structura și mecanismul de acțiune la receptorul hormonului de creștere; secțiunea 15.4) în hipotalamus pentru a genera semnale de satietate. În perioadele în care se consumă mai multă energie decât cea ingerată (starea înfometată), țesutul adipos pierde masa. În aceste condiții, secreția atât a leptinei, cât și a insulinei scade, utilizarea combustibilului este crescută și se utilizează depozite de energie. Converse este adevărat atunci când calorii sunt consumate în exces.,importanța leptinei pentru obezitate este ilustrată dramatic la șoareci. Șoarecii lipsiți de leptină sunt obezi și vor pierde în greutate dacă li se administrează leptină. Șoarecii care nu au receptorul leptinei sunt insensibili la administrarea leptinei. Dovezile preliminare indică faptul că leptina și receptorul său joacă un rol în obezitatea umană, dar rezultatele nu sunt la fel de clare ca la șoarece. Interacțiunea genelor și a produselor lor pentru a controla homeostazia calorică va fi o zonă interesantă de cercetare pentru ceva timp.