wrodzony niedobór czynników krzepnięcia witaminy K Typ 1: rzadkie zaburzenie krzepnięcia

Streszczenie

złożony niedobór czynników krzepnięcia witaminy K jest zwykle nabytym problemem klinicznym, często wynikającym z choroby wątroby, złego wchłaniania lub przedawkowania warfaryny. Jednak dziedziczna postać choroby jest bardzo rzadka., Tutaj zgłaszamy 4-miesięczną dziewczynkę, która po 4-miesięcznej szczepieniu wystąpiła z 2-tygodniowym wywiadem z wieloma siniakami i 1-dniowym wywiadem z obrzękiem prawego uda. Badania laboratoryjne wykazały niedokrwistość (Hb 6,0 g / dL) z bardzo wydłużonym PT i APTT. Test czynnika ujawnił niedobór czynników krzepnięcia zależnego od witaminy K II, VII, IX, X, a także białka C i białka S. sekwencjonowanie całego egzomu wykryło nową mutację homozygotyczną (c. 44-5T>a P.(?,)) w genie γ – glutamylokarboksylazy (GGCX) odpowiedzialnym za autosomalny recesywny złożony niedobór czynników krzepnięcia witaminy K typu 1.

© 2020 the Author(s) Published by S. Karger AG, Basel

wprowadzenie

dziedziczny, złożony niedobór czynników krzepnięcia zależnego od witaminy K (vkcfd) jest rzadkim wrodzonym zaburzeniem krzepnięcia powodującym zmiennie obniżony poziom czynników krzepnięcia II, VII, IX I X, a także naturalnych antykoagulantów: białka C, białka S i białka Z., Objawy krwawienia wahają się od łagodnego do ciężkiego z początkiem w okresie noworodkowym w ciężkich przypadkach . Łatwe zasinienie jest częstą prezentacją; jednak objawy krwawienia mogą zagrażać życiu. Może wystąpić samoistnie, z niewielkimi urazami lub w Warunkach chirurgicznych. Odnotowano krwawienie z pępowiny, podczas gdy hemarthrosis jest rzadko opisywany . Krwawienie śluzówkowo-skórne, takie jak krwawienie z przewodu pokarmowego, może również pojawić się po antybiotykoterapii, ze względu na zmniejszoną produkcję witaminy K przez bakterie jelitowe., VKCFD może czasami powodować śmiertelny krwotok wewnątrzczaszkowy w pierwszych tygodniach życia, który jest podobny do choroby krwotocznej noworodków, która wynika z nabytego niedoboru witaminy K.

często występuje szereg objawów niehomeostatycznych, w tym anomalie rozwojowe i szkieletowe przypominające te obserwowane w embriopatii warfaryny . Obejmuje on piętrzenie nasad kości długich, skrócenie paliczków dystalnych palców palców i hipoplazję nosa ., Zgłaszano osteoporozę bez klasycznych markerów krążenia w surowicy kości i pseudoxanthoma elasticum.

VKCFD jest zaburzeniem autosomalnym recesywnym spowodowanym mutacjami w genach γ-glutamylokarboksylazy lub kompleksu reduktazy witaminy K2,3-epoksydowej . Te dwa białka są niezbędne do γ-karboksylacji, postsyntetycznej modyfikacji, która umożliwia białkom krzepnięcia wyświetlanie ich właściwej funkcji . Anomalie rozwojowe i szkieletowe obserwowane w VKCFD są wynikiem wadliwej γ-karboksylacji wielu niehemostatycznych białek ., Ważne jest, aby odróżnić ten stan od innych warunków, zarówno wrodzonych lub nabytych i analiza genotypu jest potrzebne do potwierdzenia diagnozy. Podawanie witaminy K jest podstawą terapii w VKCFD; jednak podczas operacji lub ciężkich epizodów krwawienia konieczna będzie suplementacja świeżo mrożonego osocza (FFP). Ponadto, koncentraty kompleksu protrombiny i leczenie skojarzone z rekombinowaną aktywowaną FVII i suplementacją witaminy K mogą stanowić alternatywne możliwości leczenia ., Przy wczesnej diagnozie i wczesnym rozpoczęciu terapii VKCFD ma dobre rokowanie przy minimalnym wpływie na jakość życia chorych. Niemniej jednak, trwałe skutki wyłączenia mogą wystąpić u poważnie dotkniętych pacjentów, którzy zostali zdiagnozowani po krytycznych zdarzeniach, takich jak krwotok śródczaszkowy .,

opis przypadku

wcześniej zdrowa 4-miesięczna Syryjska dziewczynka została skierowana do naszego szpitala z centrum podstawowej opieki zdrowotnej z 2-tygodniowym wywiadem łatwych siniaków na ścianie brzucha i kończynach górnych oraz 1-dniowym wywiadem obrzęku prawego uda po otrzymaniu szczepionki 4-miesięcznej. Urodziła się w 41 tygodniu ciąży przy prawidłowym porodzie pochwy; masa urodzeniowa: 3,295 kg, Długość: 48 cm i obwód głowy: 35 cm. Historia przedporodowa i pourodzeniowa była niczym niezwykłym. Dziecko otrzymało zastrzyk witaminy K po porodzie, a badanie przesiewowe noworodka było normalne.,

karmiła wyłącznie piersią; jej wzrost i rozwój były normalne jak na jej wiek. Jest jedynym dzieckiem rodziców pierwszego kuzyna. Nie stwierdzono w wywiadzie rodzinnym podobnych zaburzeń krwawienia, choroby wątroby lub innych zaburzeń dziedzicznych.

podczas badania stwierdzono: temperatura 38,2 °C, HR 168/min, RR 42 / min, BP 98/54 mm Hg i SpO2 95% w powietrzu pokojowym. Jej waga wynosiła 7,7 kg (92. centyl na wykresach wzrostu WHO), a długość 63 cm (24,8.centyl na wykresach wzrostu WHO). Płakała, wyglądała na niewygodną, bladą, ale dobrze perfumowaną., Ma subtelne dysmorficzne cechy czaszkowo-twarzowe, w tym obustronną łysinę skroniową, wydatne czoło, krótki zwężony mostek nosowy, małe Naramienniki, krótki Filtrum i micrognathia. Badanie ogólnoustrojowe było niczym wyjątkowym poza delikatnym, ciepłym, źle zdefiniowanym obrzękiem przedniego odcinka prawego uda związanym z ograniczonym wyprostem prawego kolana. Ponadto miała liczne wybroczyny na tułowiu i kończynach górnych.

wstępne badania w pierwotnym ośrodku zdrowia wykazały zaburzony profil krzepnięcia z Hb 9,6 g / dL., W czasie krótszym niż 24 h powtarzane badania laboratoryjne w naszym szpitalu wykazały spadek Hb do 6,0 g/dL i pogorszenie profilu krzepnięcia (Tabela 1).

USG prawego uda wykazało objaw rozproszonego obrzęku pokrywającego podskórną tkankę miękką. Otrzymała FFP, RBC i dożylnie witaminę K., Zaczęła podawać dożylnie antybiotyki z powodu podejrzenia cellulitis prawego uda.

powtarzane badania laboratoryjne po 12 godzinach wykazały poprawę profilu krzepnięcia (PT 16,1 s, APTT 51,7 s) i zwiększenie stężenia hemoglobiny do 9,1 g / dL. Od drugiego dnia stała się gorączką, obrzęk uda poprawiał się, a wybroczyny zaczęły zanikać.

aby wykluczyć wtórne przyczyny niedoboru czynników krzepnięcia witaminy K, wykonano testy czynnościowe wątroby, analizę stolca, testy lipazy trzustkowej i chlorku potu; wszystkie były w normie.,

w 7.dniu PT i APTT ponownie przedłużono (PT 51,0 s, APTT 65,6 s), podano drugą dawkę witaminy K. Trzy dni później powtarzane PT i APTT były nadal nieznacznie wydłużone (PT 32,5 s, APTT 48,4 s), ale pozostawała stabilna, dlatego wypisywano ją z doustnej witaminy K 2 mg co drugi dzień.

była regularnie obserwowana w naszej Klinice Hematologii Dziecięcej, za prawdopodobną przyczynę uznano dziedziczny niedobór połączonych czynników krzepnięcia witaminy K. W ten sposób została zbadana przez sekwencjonowanie całego egzomu, które wykryło nową mutację homozygotyczną (ok .,44-5T>A P. (?)) w genie GGCX odpowiedzialnym za autosomalny recesywny złożony niedobór czynników krzepnięcia witaminy K typu 1. Oboje rodzice byli heterozygotyczni dla tej samej mutacji (Tabela 2).

Co ciekawe, sekwencjonowanie całego egzomu wykryło mutację heterozygotyczną (c.5191t>A, p.(Ser1731Thr)) w von Willebrand czynnik (VWF) gen odpowiedzialny za autosomalną dominującą chorobę von Willebranda typu 1., Oboje rodzice byli heterozygotyczni.

ponadto wykryto homozygotyczną odmianę chorobotwórczą (ok.19g>a p.(Glu7Lys)) w genie HBB odpowiedzialnym za chorobę hemoglobiny C. Oboje rodzice byli heterozygotyczni. Elektroforeza Hb wykazała Hb F 7,5%, HB A2 3,3% i HB C 88,7%, co jest zgodne z homozygotyczną chorobą Hb C.

ponadto wykonano badanie szkieletowe, które było normalne, z wyjątkiem nieobecnej kości nosowej, co można przypisać niehemostatycznym objawom związanym z VKCFD (rys. 1).

po obserwacji dobrze sobie radzi, bez objawów krwawienia, a następnie ma prawie normalny profil krzepnięcia. Ostatnią wizytę w klinice miała w wieku 20 miesięcy; dawkę doustnej witaminy K dostosowano do dawki 4 mg co drugi dzień.

dyskusja/wnioski

połączony niedobór czynników krzepnięcia witaminy K jest zwykle nabytym problemem klinicznym., Rzadka, dziedziczna forma wadliwej karboksylacji γ, powodująca wczesne wystąpienie krwawienia, została po raz pierwszy opisana przez McMillana i Robertsa w 1966 roku, a następnie określana jako niedobór czynników krzepnięcia zależnego od witaminy K (vkcfd) . Jest to bardzo rzadkie zaburzenie autosomalne recesywne o małej częstości występowania (<3000)., Badania biochemiczne i molekularne zidentyfikowały dwa warianty tego autosomalnego recesywnego zaburzenia: VKCFD1, który jest związany z mutacjami punktowymi w genie γ-glutamylokarboksylazy (GGCX) i VKCFD2, który wynika z mutacji punktowych w genie reduktazy epoksydowej witaminy K (VKOR). Zakres nasilenia krwawienia od łagodnego do ciężkiego .

w naszym przypadku, nabyte przyczyny VKCFD zostały wykluczone. Późna choroba krwotoczna noworodka była mało prawdopodobna, ponieważ pacjent otrzymywał witaminę K po urodzeniu. Nie stwierdzono w wywiadzie połknięcia leku przez matkę, takiego jak warfaryna lub antybiotyki., Pacjent dobrze prosperował i nie było dowodów na zaburzenia wchłaniania.

przy podejrzeniu dziedziczenia VKCFD przeprowadzono sekwencjonowanie całego egzomu. Wykryto nową mutację homozygotyczną (c. 44_5T> a P.(?)) w genie GGCX odpowiedzialnym za autosomalny recesywny złożony niedobór czynników krzepnięcia witaminy K typu 1. Oboje rodzice byli heterozygotyczni.

sekwencjonowanie całego egzomu wykryło inną heterozygotyczną (c.5191t>A, P.(Ser1731Thr)) mutację w genie VWF odpowiedzialną za autosomalną dominującą chorobę von Willebranda typu 1., Uważamy jednak, że nie ma to związku z objawami krwawienia u pacjentki, zwłaszcza, że poziom czynnika von Willebranda jest normalny, a oboje rodzice noszą ten sam wariant i nie mają żadnych objawów krwawienia.

zaskakująco, sekwencjonowanie całego egzomu wykryło również homozygotyczną odmianę chorobotwórczą (c.19g>a p.(Glu7Lys)) w genie HBB odpowiedzialnym za chorobę hemoglobiny C. Elektroforeza Hb wykazała wartość C wynoszącą 88,7%., Pacjenci homozygotyczne dla Hb C (HB CC) mogą mieć łagodny stopień niedokrwistości hemolitycznej; jednak nasz pacjent ma stabilną hemoglobinę w trakcie obserwacji.

pacjenci dotknięci VKCFD często wykazują zmienny wzór objawów niehemostatycznych. Zaburzenia rozwojowe i szkieletowe przypominające te obserwowane w embriopatii warfaryny uderzają w cechy niehemostatyczne . U naszego pacjenta badanie szkieletu wykazało brak kości nosowej, co może sugerować niehemostatyczną manifestację choroby.

podsumowując, dziedziczne połączone VKCFD jest bardzo rzadkim wrodzonym zaburzeniem krwawienia., Podawanie witaminy K jest podstawą terapii, niemniej jednak reakcja na leczenie jest niezwykle zmienna, dlatego leczenie powinno być dostosowane do indywidualnych potrzeb. Ogólne rokowanie jest dobre przy wczesnej diagnozie i odpowiednim zarządzaniu. Zgłaszamy ten przypadek, aby zwiększyć świadomość wśród pediatrów na temat tego bardzo rzadkiego wrodzonego zaburzenia krwawienia i jego zarządzania.

zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, nie ma wcześniej zgłaszanego przypadku VKCFD w połączeniu z chorobą von Willebranda i chorobą hemoglobiny C.,

podziękowania

dziękujemy rodzicom opisywanej pacjentki za udostępnienie jej danych. Chcielibyśmy również wyrazić nasze wielkie uznanie dla Dr. M. K. za jego cenne i konstruktywne sugestie przy pisaniu tego raportu przypadku. Jego gotowość do tak hojnego poświęcenia czasu została bardzo doceniona.

Oświadczenie o etyce

rodzice pacjenta wyrazili pisemną świadomą zgodę na publikację tego przypadku, w tym publikację zdjęć.

Oświadczenie o ujawnieniu informacji

autorzy nie mają konfliktu interesów do zadeklarowania.,

źródła finansowania

brak.

wkład autora

S. A. A.: napisał rękopis.

M. A. R.:

S. M. S.: pomógł nadzorować rękopis.

M. A. A.: pomógł w napisaniu części dyskusyjnej manuskryptu.