Streszczenie
złożony niedobór czynników krzepnięcia witaminy K jest zwykle nabytym problemem klinicznym, często wynikającym z choroby wątroby, złego wchłaniania lub przedawkowania warfaryny. Jednak dziedziczna postać choroby jest bardzo rzadka., Tutaj zgłaszamy 4-miesięczną dziewczynkę, która po 4-miesięcznej szczepieniu wystąpiła z 2-tygodniowym wywiadem z wieloma siniakami i 1-dniowym wywiadem z obrzękiem prawego uda. Badania laboratoryjne wykazały niedokrwistość (Hb 6,0 g / dL) z bardzo wydłużonym PT i APTT. Test czynnika ujawnił niedobór czynników krzepnięcia zależnego od witaminy K II, VII, IX, X, a także białka C i białka S. sekwencjonowanie całego egzomu wykryło nową mutację homozygotyczną (c. 44-5T>a P.(?,)) w genie γ – glutamylokarboksylazy (GGCX) odpowiedzialnym za autosomalny recesywny złożony niedobór czynników krzepnięcia witaminy K typu 1.
© 2020 the Author(s) Published by S. Karger AG, Basel
wprowadzenie
dziedziczny, złożony niedobór czynników krzepnięcia zależnego od witaminy K (vkcfd) jest rzadkim wrodzonym zaburzeniem krzepnięcia powodującym zmiennie obniżony poziom czynników krzepnięcia II, VII, IX I X, a także naturalnych antykoagulantów: białka C, białka S i białka Z., Objawy krwawienia wahają się od łagodnego do ciężkiego z początkiem w okresie noworodkowym w ciężkich przypadkach . Łatwe zasinienie jest częstą prezentacją; jednak objawy krwawienia mogą zagrażać życiu. Może wystąpić samoistnie, z niewielkimi urazami lub w Warunkach chirurgicznych. Odnotowano krwawienie z pępowiny, podczas gdy hemarthrosis jest rzadko opisywany . Krwawienie śluzówkowo-skórne, takie jak krwawienie z przewodu pokarmowego, może również pojawić się po antybiotykoterapii, ze względu na zmniejszoną produkcję witaminy K przez bakterie jelitowe., VKCFD może czasami powodować śmiertelny krwotok wewnątrzczaszkowy w pierwszych tygodniach życia, który jest podobny do choroby krwotocznej noworodków, która wynika z nabytego niedoboru witaminy K.
często występuje szereg objawów niehomeostatycznych, w tym anomalie rozwojowe i szkieletowe przypominające te obserwowane w embriopatii warfaryny . Obejmuje on piętrzenie nasad kości długich, skrócenie paliczków dystalnych palców palców i hipoplazję nosa ., Zgłaszano osteoporozę bez klasycznych markerów krążenia w surowicy kości i pseudoxanthoma elasticum.
VKCFD jest zaburzeniem autosomalnym recesywnym spowodowanym mutacjami w genach γ-glutamylokarboksylazy lub kompleksu reduktazy witaminy K2,3-epoksydowej . Te dwa białka są niezbędne do γ-karboksylacji, postsyntetycznej modyfikacji, która umożliwia białkom krzepnięcia wyświetlanie ich właściwej funkcji . Anomalie rozwojowe i szkieletowe obserwowane w VKCFD są wynikiem wadliwej γ-karboksylacji wielu niehemostatycznych białek ., Ważne jest, aby odróżnić ten stan od innych warunków, zarówno wrodzonych lub nabytych i analiza genotypu jest potrzebne do potwierdzenia diagnozy. Podawanie witaminy K jest podstawą terapii w VKCFD; jednak podczas operacji lub ciężkich epizodów krwawienia konieczna będzie suplementacja świeżo mrożonego osocza (FFP). Ponadto, koncentraty kompleksu protrombiny i leczenie skojarzone z rekombinowaną aktywowaną FVII i suplementacją witaminy K mogą stanowić alternatywne możliwości leczenia ., Przy wczesnej diagnozie i wczesnym rozpoczęciu terapii VKCFD ma dobre rokowanie przy minimalnym wpływie na jakość życia chorych. Niemniej jednak, trwałe skutki wyłączenia mogą wystąpić u poważnie dotkniętych pacjentów, którzy zostali zdiagnozowani po krytycznych zdarzeniach, takich jak krwotok śródczaszkowy .,
opis przypadku
wcześniej zdrowa 4-miesięczna Syryjska dziewczynka została skierowana do naszego szpitala z centrum podstawowej opieki zdrowotnej z 2-tygodniowym wywiadem łatwych siniaków na ścianie brzucha i kończynach górnych oraz 1-dniowym wywiadem obrzęku prawego uda po otrzymaniu szczepionki 4-miesięcznej. Urodziła się w 41 tygodniu ciąży przy prawidłowym porodzie pochwy; masa urodzeniowa: 3,295 kg, Długość: 48 cm i obwód głowy: 35 cm. Historia przedporodowa i pourodzeniowa była niczym niezwykłym. Dziecko otrzymało zastrzyk witaminy K po porodzie, a badanie przesiewowe noworodka było normalne.,
karmiła wyłącznie piersią; jej wzrost i rozwój były normalne jak na jej wiek. Jest jedynym dzieckiem rodziców pierwszego kuzyna. Nie stwierdzono w wywiadzie rodzinnym podobnych zaburzeń krwawienia, choroby wątroby lub innych zaburzeń dziedzicznych.
podczas badania stwierdzono: temperatura 38,2 °C, HR 168/min, RR 42 / min, BP 98/54 mm Hg i SpO2 95% w powietrzu pokojowym. Jej waga wynosiła 7,7 kg (92. centyl na wykresach wzrostu WHO), a długość 63 cm (24,8.centyl na wykresach wzrostu WHO). Płakała, wyglądała na niewygodną, bladą, ale dobrze perfumowaną., Ma subtelne dysmorficzne cechy czaszkowo-twarzowe, w tym obustronną łysinę skroniową, wydatne czoło, krótki zwężony mostek nosowy, małe Naramienniki, krótki Filtrum i micrognathia. Badanie ogólnoustrojowe było niczym wyjątkowym poza delikatnym, ciepłym, źle zdefiniowanym obrzękiem przedniego odcinka prawego uda związanym z ograniczonym wyprostem prawego kolana. Ponadto miała liczne wybroczyny na tułowiu i kończynach górnych.
wstępne badania w pierwotnym ośrodku zdrowia wykazały zaburzony profil krzepnięcia z Hb 9,6 g / dL., W czasie krótszym niż 24 h powtarzane badania laboratoryjne w naszym szpitalu wykazały spadek Hb do 6,0 g/dL i pogorszenie profilu krzepnięcia (Tabela 1).
Tabela 1.
porównanie badań przeprowadzonych w szpitalu z badaniami przeprowadzonymi w pierwotnym ośrodku zdrowia (PHC)
USG prawego uda wykazało objaw rozproszonego obrzęku pokrywającego podskórną tkankę miękką. Otrzymała FFP, RBC i dożylnie witaminę K., Zaczęła podawać dożylnie antybiotyki z powodu podejrzenia cellulitis prawego uda.
powtarzane badania laboratoryjne po 12 godzinach wykazały poprawę profilu krzepnięcia (PT 16,1 s, APTT 51,7 s) i zwiększenie stężenia hemoglobiny do 9,1 g / dL. Od drugiego dnia stała się gorączką, obrzęk uda poprawiał się, a wybroczyny zaczęły zanikać.
aby wykluczyć wtórne przyczyny niedoboru czynników krzepnięcia witaminy K, wykonano testy czynnościowe wątroby, analizę stolca, testy lipazy trzustkowej i chlorku potu; wszystkie były w normie.,
w 7.dniu PT i APTT ponownie przedłużono (PT 51,0 s, APTT 65,6 s), podano drugą dawkę witaminy K. Trzy dni później powtarzane PT i APTT były nadal nieznacznie wydłużone (PT 32,5 s, APTT 48,4 s), ale pozostawała stabilna, dlatego wypisywano ją z doustnej witaminy K 2 mg co drugi dzień.
była regularnie obserwowana w naszej Klinice Hematologii Dziecięcej, za prawdopodobną przyczynę uznano dziedziczny niedobór połączonych czynników krzepnięcia witaminy K. W ten sposób została zbadana przez sekwencjonowanie całego egzomu, które wykryło nową mutację homozygotyczną (ok .,44-5T>A P. (?)) w genie GGCX odpowiedzialnym za autosomalny recesywny złożony niedobór czynników krzepnięcia witaminy K typu 1. Oboje rodzice byli heterozygotyczni dla tej samej mutacji (Tabela 2).
Tabela 2.
sekwencjonowanie całego egzomu
sekwencjonowanie całego egzomu
Co ciekawe, sekwencjonowanie całego egzomu wykryło mutację heterozygotyczną (c.5191t>A, p.(Ser1731Thr)) w von Willebrand czynnik (VWF) gen odpowiedzialny za autosomalną dominującą chorobę von Willebranda typu 1., Oboje rodzice byli heterozygotyczni.
ponadto wykryto homozygotyczną odmianę chorobotwórczą (ok.19g>a p.(Glu7Lys)) w genie HBB odpowiedzialnym za chorobę hemoglobiny C. Oboje rodzice byli heterozygotyczni. Elektroforeza Hb wykazała Hb F 7,5%, HB A2 3,3% i HB C 88,7%, co jest zgodne z homozygotyczną chorobą Hb C.
ponadto wykonano badanie szkieletowe, które było normalne, z wyjątkiem nieobecnej kości nosowej, co można przypisać niehemostatycznym objawom związanym z VKCFD (rys. 1).
rys. 1.,
Rentgen czaszki pokazujący brak kości nosowej.
po obserwacji dobrze sobie radzi, bez objawów krwawienia, a następnie ma prawie normalny profil krzepnięcia. Ostatnią wizytę w klinice miała w wieku 20 miesięcy; dawkę doustnej witaminy K dostosowano do dawki 4 mg co drugi dzień.
dyskusja/wnioski
połączony niedobór czynników krzepnięcia witaminy K jest zwykle nabytym problemem klinicznym., Rzadka, dziedziczna forma wadliwej karboksylacji γ, powodująca wczesne wystąpienie krwawienia, została po raz pierwszy opisana przez McMillana i Robertsa w 1966 roku, a następnie określana jako niedobór czynników krzepnięcia zależnego od witaminy K (vkcfd) . Jest to bardzo rzadkie zaburzenie autosomalne recesywne o małej częstości występowania (<3000)., Badania biochemiczne i molekularne zidentyfikowały dwa warianty tego autosomalnego recesywnego zaburzenia: VKCFD1, który jest związany z mutacjami punktowymi w genie γ-glutamylokarboksylazy (GGCX) i VKCFD2, który wynika z mutacji punktowych w genie reduktazy epoksydowej witaminy K (VKOR). Zakres nasilenia krwawienia od łagodnego do ciężkiego .
w naszym przypadku, nabyte przyczyny VKCFD zostały wykluczone. Późna choroba krwotoczna noworodka była mało prawdopodobna, ponieważ pacjent otrzymywał witaminę K po urodzeniu. Nie stwierdzono w wywiadzie połknięcia leku przez matkę, takiego jak warfaryna lub antybiotyki., Pacjent dobrze prosperował i nie było dowodów na zaburzenia wchłaniania.
przy podejrzeniu dziedziczenia VKCFD przeprowadzono sekwencjonowanie całego egzomu. Wykryto nową mutację homozygotyczną (c. 44_5T> a P.(?)) w genie GGCX odpowiedzialnym za autosomalny recesywny złożony niedobór czynników krzepnięcia witaminy K typu 1. Oboje rodzice byli heterozygotyczni.
sekwencjonowanie całego egzomu wykryło inną heterozygotyczną (c.5191t>A, P.(Ser1731Thr)) mutację w genie VWF odpowiedzialną za autosomalną dominującą chorobę von Willebranda typu 1., Uważamy jednak, że nie ma to związku z objawami krwawienia u pacjentki, zwłaszcza, że poziom czynnika von Willebranda jest normalny, a oboje rodzice noszą ten sam wariant i nie mają żadnych objawów krwawienia.
zaskakująco, sekwencjonowanie całego egzomu wykryło również homozygotyczną odmianę chorobotwórczą (c.19g>a p.(Glu7Lys)) w genie HBB odpowiedzialnym za chorobę hemoglobiny C. Elektroforeza Hb wykazała wartość C wynoszącą 88,7%., Pacjenci homozygotyczne dla Hb C (HB CC) mogą mieć łagodny stopień niedokrwistości hemolitycznej; jednak nasz pacjent ma stabilną hemoglobinę w trakcie obserwacji.
pacjenci dotknięci VKCFD często wykazują zmienny wzór objawów niehemostatycznych. Zaburzenia rozwojowe i szkieletowe przypominające te obserwowane w embriopatii warfaryny uderzają w cechy niehemostatyczne . U naszego pacjenta badanie szkieletu wykazało brak kości nosowej, co może sugerować niehemostatyczną manifestację choroby.
podsumowując, dziedziczne połączone VKCFD jest bardzo rzadkim wrodzonym zaburzeniem krwawienia., Podawanie witaminy K jest podstawą terapii, niemniej jednak reakcja na leczenie jest niezwykle zmienna, dlatego leczenie powinno być dostosowane do indywidualnych potrzeb. Ogólne rokowanie jest dobre przy wczesnej diagnozie i odpowiednim zarządzaniu. Zgłaszamy ten przypadek, aby zwiększyć świadomość wśród pediatrów na temat tego bardzo rzadkiego wrodzonego zaburzenia krwawienia i jego zarządzania.
zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, nie ma wcześniej zgłaszanego przypadku VKCFD w połączeniu z chorobą von Willebranda i chorobą hemoglobiny C.,
podziękowania
dziękujemy rodzicom opisywanej pacjentki za udostępnienie jej danych. Chcielibyśmy również wyrazić nasze wielkie uznanie dla Dr. M. K. za jego cenne i konstruktywne sugestie przy pisaniu tego raportu przypadku. Jego gotowość do tak hojnego poświęcenia czasu została bardzo doceniona.
Oświadczenie o etyce
rodzice pacjenta wyrazili pisemną świadomą zgodę na publikację tego przypadku, w tym publikację zdjęć.
Oświadczenie o ujawnieniu informacji
autorzy nie mają konfliktu interesów do zadeklarowania.,
źródła finansowania
brak.
wkład autora
S. A. A.: napisał rękopis.
M. A. R.:
S. M. S.: pomógł nadzorować rękopis.
M. A. A.: pomógł w napisaniu części dyskusyjnej manuskryptu.
- Bhattacharyya J, Dutta P, Mishra P, Dixit a, Srinivas U, Kannan M. wrodzony niedobór czynnika krzepnięcia zależnego od witaminy K. opis przypadku. Fibrynoliza Krzepnięcia Krwi. 2005;16:525–7.,
zasoby zewnętrzne
- Crossref (Doi)
- PubMed/Medline (NLM)
- Napolitano m, Mariani G, Lapecorella M. dziedziczny połączony niedobór czynników krzepnięcia witaminy K. Orphanet J Rare Dis. 2010 Lipiec;5 (1):21.
zasoby zewnętrzne
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (Doi)
- McMillan CW, Roberts HR. N Engl J Med., 1966 Jun;274(23):1313–5.
External Resources
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Brenner B, Tavori S, Zivelin A, Keller CB, Suttie JW, Tatarsky I, et al. Hereditary deficiency of all vitamin K-dependent procoagulants and anticoagulants. Br J Haematol. 1990 Aug;75(4):537–42.
External Resources
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Boneh A, Bar-Ziv J., Hereditary deficiency of vitamin K-dependent coagulation factors with skeletal abnormalities. Am J Med Genet. 1996 Oct;65(3):241–3.
External Resources
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Bhattacharyya J, Dutta P, Mishra P, Dixit A, Srinivas U, Kannan M, et al. Congenital vitamin K-dependent coagulation factor deficiency: a case report. Blood Coagul Fibrinolysis. 2005 Oct;16(7):525–7.,
zasoby zewnętrzne
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (Doi)
- Pauli RM, Lian JB, Mosher DF, Suttie JW. Związek wrodzonego niedoboru wielu czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K i fenotyp embriopatii warfaryny: wskazówki dotyczące mechanizmu teratogenności pochodnych kumaryny. Am J Hum Genet. 1987 Oct;41 (4): 566-83.,
External Resources
- Pubmed/Medline (NLM)
- Lapecorella M, Napolitano M, Bernardi F, Pinotti M, Sbrighi PS, Marchetti G, et al. Effective hemostasis during minor surgery in a case of hereditary combined deficiency of vitamin K-dependent clotting factors. Clin Appl Thromb Hemost. 2010 Apr;16(2):221–3.
External Resources
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Vanakker OM, Martin L, Gheduzzi D, Leroy BP, Loeys BL, Guerci VI, et al., Pseudoxanthoma elasticum-like phenotype with cutis laxa and multiple coagulation factor deficiency represents a separate genetic entity. J Invest Dermatol. 2007 Mar;127(3):581–7.
External Resources
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Darghouth D, Hallgren KW, Shtofman RL, Mrad A, Gharbi Y, Maherzi A, et al. Compound heterozygosity of novel missense mutations in the gamma-glutamyl-carboxylase gene causes hereditary combined vitamin K-dependent coagulation factor deficiency. Blood., 2006 Sep;108(6):1925–31.
External Resources
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Weston BW, Monahan PE. Familial deficiency of vitamin K-dependent clotting factors. Haemophilia. 2008 Nov;14(6):1209–13.
External Resources
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Abajas Y, Monahan PE. Congenital deficiency of vitamin K-dependent clotting factors disease overview. Rare Coagulation Disorders. 2014.,szczegóły blication
podgląd pierwszej strony
otrzymane: 19 lipca 2019
przyjęte: 11 lutego 2020
opublikowane online: 25 lutego 2020
Data Wydania: kwiecień 2020Liczba stron druku: 5
Liczba rysunków: 1
liczba tabel: 2eISSN: 2571-726x (online)
dodatkowe informacje:https://www.karger.com/DMJ
licencja otwartego dostępu / dawkowanie leków / zastrzeżenie
Ten artykuł jest dostępny na licencji Creative Commons atrybucja-niekomercyjna-NoDerivatives 4.,0 Licencja Międzynarodowa (CC BY-NC-ND). Wykorzystanie i rozpowszechnianie w celach komercyjnych, jak również rozpowszechnianie zmodyfikowanych materiałów wymaga pisemnej zgody. Dawkowanie leku: autorzy i wydawca dołożyli wszelkich starań, aby dobór i dawkowanie leku określone w niniejszym tekście były zgodne z aktualnymi zaleceniami i praktyką w momencie publikacji., Jednak w związku z trwającymi badaniami, zmianami w przepisach rządowych i stałym przepływem informacji dotyczących terapii lekowej i reakcji na lek, czytelnik jest proszony o sprawdzenie ulotki dla każdego leku pod kątem jakichkolwiek zmian we wskazaniach i dawkowaniu oraz dodatkowych ostrzeżeń i środków ostrożności. Jest to szczególnie ważne, gdy zalecanym środkiem jest nowy i / lub rzadko stosowany lek. Zastrzeżenie: Oświadczenia, opinie i dane zawarte w tej publikacji są wyłącznie tymi poszczególnych autorów i współpracowników, a nie wydawców i redaktorów., Pojawienie się reklam lub / i odniesień do produktów w publikacji nie stanowi gwarancji, poparcia lub zatwierdzenia reklamowanych produktów lub Usług ani ich skuteczności, jakości lub bezpieczeństwa. Wydawca i redaktor zrzekają się odpowiedzialności za jakiekolwiek szkody dla osób lub mienia wynikające z pomysłów, metod, instrukcji lub produktów, o których mowa w treści lub reklamach.