rozważymy teraz reakcje biochemiczne na szereg warunków fizjologicznych. Naszym pierwszym przykładem jest cykl nakarmiony głodem, którego wszyscy doświadczamy w godzinach po wieczornym posiłku i podczas nocnego postu. Ten nocny cykl z głodem ma trzy etapy: stan poabsorbcyjny po posiłku, wczesny post w nocy i stan refed po śniadaniu., Głównym celem wielu zmian biochemicznych w tym okresie jest utrzymanie homeostazy glukozy—czyli stałego poziomu glukozy we krwi.
dobrze karmione, czyli postabsorpcyjne, Państwo. Po spożyciu i trawieniu wieczornego posiłku glukoza i aminokwasy są transportowane z jelita do krwi. Lipidy w diecie są pakowane do chylomikronów i transportowane do krwi przez układ limfatyczny. Stan ten prowadzi do wydzielania insuliny, która jest jednym z dwóch najważniejszych regulatorów metabolizmu paliw, drugim regulatorem jest glukagon., Wydzielanie hormonu insuliny przez komórki β trzustki jest stymulowane przez glukozę i przywspółczulny układ nerwowy (rysunek 30.15). W istocie insulina sygnalizuje stan karmienia-stymuluje magazynowanie paliw i syntezę białek na różne sposoby. Na przykład insulina inicjuje kaskady kinaz białkowych-stymuluje syntezę glikogenu zarówno w mięśniach, jak i w wątrobie oraz hamuje glukoneogenezę wątroby. Insulina przyspiesza również glikolizę w wątrobie, co z kolei zwiększa syntezę kwasów tłuszczowych.,
wątroba pomaga ograniczyć ilość glukozy we krwi w okresach obfitości, przechowując ją jako glikogen, aby móc uwalniać glukozę w okresach niedoboru. Jak usunąć nadmiar glukozy we krwi po posiłku? Insulina przyspiesza wychwyt glukozy we krwi przez GLUT2 do wątroby. Poziom 6-fosforanu glukozy w wątrobie wzrasta, ponieważ dopiero wtedy miejsca katalityczne glukokinazy wypełniają się glukozą. Przypomnijmy, że glukokinaza jest aktywna tylko wtedy, gdy stężenie glukozy we krwi jest wysokie., W związku z tym wątroba szybciej tworzy 6-fosforan glukozy wraz ze wzrostem poziomu glukozy we krwi. Wzrost 6-fosforanu glukozy w połączeniu z działaniem insuliny prowadzi do gromadzenia zapasów glikogenu. Wpływ hormonów na syntezę i magazynowanie glikogenu jest wzmocniony bezpośrednim działaniem samej glukozy. Fosforylaza a oprócz tego jest enzymem rozszczepiającym glikogen., Gdy poziom glukozy jest wysoki, Wiązanie glukozy z fosforylazą a czyni enzym podatnym na działanie fosfatazy, która przekształca go w fosforylazę b, która nie rozkłada łatwo glikogenu. Tak więc glukoza allosterycznie przesuwa układ glikogenu z rozkładu do trybu syntetycznego.
wysoki poziom insuliny w stanie żywienia sprzyja również wnikaniu glukozy do tkanki mięśniowej i tłuszczowej. Insulina stymuluje syntezę glikogenu zarówno przez mięśnie, jak i przez wątrobę., Wejście glukozy do tkanki tłuszczowej dostarcza glicerolu 3-fosforanu do syntezy triacylogliceroli. Działanie insuliny rozciąga się również na metabolizm aminokwasów i białek. Insulina wspomaga wychwyt aminokwasów rozgałęzionych (waliny, leucyny i izoleucyny) przez mięśnie. Rzeczywiście, insulina ma ogólny stymulujący wpływ na syntezę białek, co sprzyja budowaniu białka mięśniowego. Ponadto hamuje wewnątrzkomórkową degradację białek.
stan wczesnego postu., Poziom glukozy we krwi zaczyna spadać kilka godzin po posiłku, co prowadzi do zmniejszenia wydzielania insuliny i wzrostu wydzielania glukagonu; glukagon jest wydzielany przez komórki α trzustki w odpowiedzi na niski poziom cukru we krwi na czczo. Tak jak insulina sygnalizuje stan karmienia, tak glukagon sygnalizuje stan głodzenia. Służy do mobilizacji zapasów glikogenu, gdy nie ma spożycia glukozy w diecie. Głównym narządem docelowym glukagonu jest wątroba., Glukagon stymuluje rozpad glikogenu i hamuje syntezę glikogenu poprzez wywołanie cyklicznej kaskady AMP prowadzącej do fosforylacji i aktywacji fosforylazy oraz hamowania syntazy glikogenu (Punkt 21.5). Glukagon hamuje również syntezę kwasów tłuszczowych, zmniejszając produkcję pirogronianu i obniżając aktywność karboksylazy acetylo-CoA, utrzymując ją w stanie niefosforylowanym. Ponadto glukagon stymuluje glukoneogenezę w wątrobie i blokuje glikolizę poprzez obniżenie poziomu F-2,6-BP.,
wszystkie znane działania glukagonu są zależne od kinaz białkowych, które są aktywowane przez cykliczny AMP. Aktywacja cyklicznej kaskady AMP powoduje wyższy poziom aktywności fosforylazy a i niższy poziom aktywności syntazy glikogenu A. Wpływ glukagonu na tę kaskadę jest wzmocniony przez zmniejszone Wiązanie glukozy z fosforylazą a, co sprawia, że enzym jest mniej podatny na działanie hydrolityczne fosfatazy. Zamiast tego fosfataza pozostaje związana z fosforylazą a, a więc syntaza pozostaje w aktywnej formie fosforylowanej., W konsekwencji następuje szybka mobilizacja glikogenu.
duża ilość glukozy powstająca w wyniku hydrolizy 6-fosforanu glukozy pochodzącego z glikogenu jest następnie uwalniana z wątroby do krwi. Wejście glukozy do tkanki mięśniowej i tłuszczowej zmniejsza się w odpowiedzi na niski poziom insuliny. Zmniejszone wykorzystanie glukozy przez tkankę mięśniową i tłuszczową przyczynia się również do utrzymania poziomu glukozy we krwi. Wynikiem netto tych działań glukagonu jest znaczne zwiększenie uwalniania glukozy przez wątrobę.,
zarówno mięśnie, jak i wątroba używają kwasów tłuszczowych jako paliwa, gdy spada poziom glukozy we krwi. Tak więc poziom glukozy we krwi jest utrzymywany na poziomie lub powyżej 80 mg/dl przez trzy główne czynniki: (1) mobilizację glikogenu i uwalnianie glukozy przez wątrobę, (2) uwalnianie kwasów tłuszczowych przez tkankę tłuszczową oraz (3) zmianę paliwa używanego z glukozy do kwasów tłuszczowych przez mięśnie i wątrobę.
Jaki jest wynik wyczerpania zapasów glikogenu w wątrobie?, Glukoneogeneza z mleczanu i alaniny trwa nadal, ale proces ten zastępuje jedynie glukozę, która została już przekształcona w mleczan i alaninę przez tkanki obwodowe. Co więcej, mózg utlenia glukozę całkowicie do CO2 i H2O. Tak więc, aby synteza netto glukozy miała miejsce, potrzebne jest inne źródło węgla. Glicerol uwalniany z tkanki tłuszczowej podczas lipolizy dostarcza część węgli, a pozostałe węgle pochodzą z hydrolizy białek mięśniowych.
stan refed. Jakie są biochemiczne reakcje na obfite śniadanie?, Tłuszcz jest przetwarzany dokładnie tak, jak jest przetwarzany w normalnym stanie karmienia. Jednak tak nie jest w przypadku glukozy. Wątroba początkowo nie wchłania glukozy z krwi, ale raczej pozostawia ją do tkanek obwodowych. Ponadto wątroba pozostaje w trybie glukoneogennym. Teraz jednak nowo zsyntetyzowana glukoza służy do uzupełnienia zapasów glikogenu w wątrobie. Gdy poziom glukozy we krwi nadal rośnie, wątroba uzupełnia zapasy glikogenu i zaczyna przetwarzać pozostały nadmiar glukozy do syntezy kwasów tłuszczowych.
30.3.1., Adaptacje metaboliczne w długotrwałym głodzie minimalizują degradację białka
jakie są adaptacje, jeśli post jest przedłużony do momentu głodu? Typowy, dobrze odżywiony człowiek o masie 70 kg ma zapas paliwa wynoszący około 161 000 kcal (670 000 kJ; patrz tabela 30.1). Zapotrzebowanie na energię przez 24 godziny waha się od około 1600 kcal (6700 kJ) do 6000 kcal (25 000 kJ), w zależności od zakresu aktywności. Tak więc przechowywane paliwa wystarczają na zaspokojenie potrzeb kalorycznych w czasie głodu przez 1 do 3 miesięcy. Jednak rezerwy węglowodanów wyczerpują się w ciągu zaledwie jednego dnia.,
nawet w warunkach głodu poziom glukozy we krwi musi być utrzymywany powyżej 2,2 mM (40 mg/dl). Pierwszym priorytetem metabolizmu w głodzie jest dostarczenie wystarczającej ilości glukozy do mózgu i innych tkanek (takich jak krwinki czerwone), które są całkowicie zależne od tego paliwa. Jednak prekursory glukozy nie są obfite. Większość energii jest przechowywana w tłuszczowych cząstkach acylowych triacylogliceroli. Przypomnijmy, że kwasów tłuszczowych nie można przekształcić w glukozę, ponieważ acetylu CoA nie można przekształcić w pirogronian (sekcja 22.3.7)., Część glicerolu triacyloglicerolu może być przekształcona w glukozę, ale dostępna jest tylko ograniczona ilość. Jedynym innym potencjalnym źródłem glukozy są aminokwasy pochodzące z rozkładu białek. Jednak białka nie są przechowywane, a więc każdy podział będzie wymagał utraty funkcji. Tak więc drugim priorytetem metabolizmu w głodzie jest zachowanie białka, co osiąga się poprzez przeniesienie używanego paliwa z glukozy do kwasów tłuszczowych i ciał ketonowych (rysunek 30.16).
rysunek 30.16
wybór paliwa podczas głodu., Stężenie kwasów tłuszczowych i ciał ketonowych w osoczu wzrasta w głodzie, podczas gdy stężenie glukozy zmniejsza się.
zmiany metaboliczne w pierwszym dniu głodu są jak te po nocnym poście. Niski poziom cukru we krwi prowadzi do zmniejszenia wydzielania insuliny i zwiększenia wydzielania glukagonu. Dominującymi procesami metabolicznymi są mobilizacja triacylogliceroli w tkance tłuszczowej oraz glukoneogeneza przez wątrobę. Wątroba uzyskuje energię na własne potrzeby poprzez utlenianie kwasów tłuszczowych uwalnianych z tkanki tłuszczowej., W konsekwencji wzrasta stężenie acetylu CoA i cytrynianu, co wyłącza glikolizę. Wychwyt glukozy przez mięśnie jest znacznie zmniejszony z powodu niskiego poziomu insuliny, podczas gdy kwasy tłuszczowe wchodzą swobodnie. W związku z tym mięśnie prawie całkowicie zmieniają glukozę na kwasy tłuszczowe dla paliwa. Β-utlenianie kwasów tłuszczowych przez mięśnie zatrzymuje przemianę pirogronianu w acetylo CoA, ponieważ acetylo CoA stymuluje fosforylację kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej, co czyni go nieaktywnym (sekcja 17.2.1)., Stąd pirogronian, mleczan i alanina są eksportowane do wątroby w celu przekształcenia w glukozę. Glicerol pochodzący z rozszczepiania triacylogliceroli jest kolejnym surowcem do syntezy glukozy przez wątrobę.
Proteoliza zapewnia również szkielety węgla do glukoneogenezy. Podczas głodu zdegradowane białka nie są uzupełniane i służą jako źródła węgla do syntezy glukozy. Początkowe źródła białka są te, które obracają się szybko, takie jak białka nabłonka jelitowego i wydzieliny trzustki., Proteoliza białek mięśniowych dostarcza niektórych z trójwęglowych prekursorów glukozy. Jednak przetrwanie dla większości zwierząt zależy od zdolności do szybkiego poruszania się, co wymaga dużej masy mięśniowej, a więc utrata mięśni musi być zminimalizowana.
Jak ograniczyć utratę mięśni? Po około 3 dniach głodu wątroba tworzy duże ilości acetooctanu i D-3-hydroksymaślanu (ciała ketonowe; rysunek 30.17). Ich synteza z acetylu Coa znacznie wzrasta, ponieważ cykl kwasu cytrynowego nie jest w stanie utlenić wszystkich jednostek acetylowych powstałych w wyniku rozkładu kwasów tłuszczowych., Glukoneogeneza wyczerpuje podaż szczawiooctanu, który jest niezbędny do wejścia acetylo CoA do cyklu kwasu cytrynowego. W konsekwencji wątroba wytwarza duże ilości ciał ketonowych, które są uwalniane do krwi. W tym czasie mózg zaczyna zużywać znaczne ilości acetooctanu zamiast glukozy. Po 3 dniach głodu około jedna trzecia zapotrzebowania energetycznego mózgu jest zaspokajana przez ciała ketonowe(tabela 30.2). Serce używa również ciał ketonowych jako paliwa.
rysunek 30.17
synteza ciał ketonowych przez wątrobę.,
tabela 30.2
metabolizm paliwa w głodówce.
po kilku tygodniach głodu ciała ketonowe stają się głównym paliwem mózgu. Acetooctan jest aktywowany przez przeniesienie Coa z sukcynylu CoA do uzyskania acetoacetylu Coa (rysunek 30.18). Rozszczepienie przez tiolazę daje następnie dwie cząsteczki acetylu CoA, które wchodzą w cykl kwasu cytrynowego. W istocie ciała ketonowe są odpowiednikami kwasów tłuszczowych, które mogą przejść przez barierę krew-mózg., Tylko 40 g glukozy jest wtedy potrzebne dziennie dla mózgu, w porównaniu z około 120 g w pierwszym dniu głodu. Skuteczna konwersja kwasów tłuszczowych do ciał ketonowych przez wątrobę i ich wykorzystanie przez mózg znacznie zmniejsza zapotrzebowanie na glukozę. Stąd mniej mięśni ulega degradacji niż w pierwszych dniach głodu. Rozkład 20 g mięśni dziennie w porównaniu z 75 g na początku głodu jest najważniejszy dla przeżycia. Czas przeżycia człowieka zależy głównie od wielkości składu triacyloglicerolu.
rysunek 30.,18
Wejście ciał ketonowych do cyklu kwasu cytrynowego.
Co się dzieje po wyczerpaniu zapasów triacyloglicerolu? Jedynym źródłem paliwa, które pozostaje, są białka. Degradacja białek przyspiesza, a śmierć nieuchronnie wynika z utraty funkcji serca, wątroby lub nerek.
30.3.2., Zaburzenia metaboliczne w cukrzycy wynikają ze względnej niewydolności insuliny i nadmiaru glukagonu
obecnie rozważamy cukrzycę, złożoną chorobę charakteryzującą się rażąco nieprawidłowym zużyciem paliwa: glukoza jest nadmiernie produkowana przez wątrobę i niedostatecznie wykorzystywana przez inne narządy. Częstość występowania cukrzycy (zwykle określane po prostu jako cukrzyca) wynosi około 5% populacji. Rzeczywiście, cukrzyca jest najczęstszą poważną chorobą metaboliczną na świecie; dotyka setki milionów., Cukrzyca typu i, lub cukrzyca insulinozależna (IDDM), jest spowodowana autoimmunologicznym zniszczeniem Insulin wydzielających komórki β trzustki i zwykle rozpoczyna się przed 20 rokiem życia. Termin insulinozależny oznacza, że osoba potrzebuje insuliny do życia. Większość diabetyków, w przeciwieństwie, mają normalny lub nawet wyższy poziom insuliny we krwi, ale są one dość nie reagują na hormon. Ta forma choroby-znana jako typ II lub insulinozależna cukrzyca (NIDDM) – zwykle pojawia się w późniejszym okresie życia niż postać insulinozależna.,
cukrzyca-
Areteusz, kapadocki lekarz z II wieku n. e., napisał: „epitet cukrzyca została przypisana do zaburzenia, jest coś jak przepływ wody przez syfon.”Spostrzegawczo scharakteryzował cukrzycę jako” topienie się ciała i kończyn w moczu.”
Mellitus-
z łaciny, co oznacza ” słodzony miodem.”Odnosi się do obecności cukru w moczu pacjentów z chorobą.,
Mellitus odróżnia tę chorobę od moczówki prostej, która jest spowodowana zaburzeniami wchłaniania wody przez nerki.
w cukrzycy typu i nie występuje insulina, w związku z czym glukagon jest obecny w stężeniu wyższym niż normalnie. W istocie osoba z cukrzycą jest w biochemicznym trybie głodu pomimo wysokiego stężenia glukozy we krwi. Ponieważ insulina jest niedoborem, wejście glukozy do komórek jest upośledzone. Wątroba utknie w stanie glukoneogennym i ketogenicznym., Nadmierne stężenie glukagonu w stosunku do insuliny prowadzi do zmniejszenia stężenia F-2,6-BP w wątrobie. W związku z tym glikoliza jest hamowana, a glukoneogeneza stymulowana z powodu przeciwnego wpływu F-2,6-BP na fosfofruktokinazę i fruktozo-1,6-bisfosfatazę (sekcja 16.4; patrz również rysunki 30.4 i 30.6). Wysoki stosunek glukagonu do insuliny w cukrzycy sprzyja również rozkładowi glikogenu. W związku z tym nadmierna ilość glukozy jest wytwarzana przez wątrobę i uwalniana do krwi., Glukoza jest wydalana z moczem (stąd nazwa mellitus), gdy jej stężenie we krwi przekracza zdolność reabsorpcyjną kanalików nerkowych. Woda towarzyszy wydalanej glukozy, a więc nieleczona cukrzyca w ostrej fazie choroby jest głodna i spragniona.
ponieważ wykorzystanie węglowodanów jest upośledzone, brak insuliny prowadzi do niekontrolowanego rozpadu lipidów i białek. Duże ilości acetylu CoA są następnie wytwarzane przez β-oksydację., Jednak znaczna część acetylo CoA nie może wejść do cyklu kwasu cytrynowego, ponieważ nie ma wystarczającej ilości szczawiooctanu do etapu kondensacji. Przypomnijmy, że ssaki mogą syntetyzować szczawiooctan z pirogronianu, produktu glikolizy, ale nie z acetylu CoA; zamiast tego wytwarzają ciała ketonowe. Uderzającą cechą cukrzycy jest zmiana zużycia paliwa z węglowodanów na tłuszcze; glukoza, bardziej obfita niż kiedykolwiek, jest odrzucana. W wysokich stężeniach ciała ketonowe przewyższają zdolność nerek do utrzymania równowagi kwasowo-zasadowej., Nieleczona cukrzyca może wejść w śpiączkę z powodu obniżonego poziomu pH krwi i odwodnienia.
cukrzyca typu II, czyli insulinozależna, stanowi ponad 90% przypadków i zwykle rozwija się u osób w średnim wieku, otyłych. Dokładna przyczyna cukrzycy typu II pozostaje do wyjaśnienia, chociaż podstawy genetyczne wydają się prawdopodobne.
30.3.3. Homeostaza kaloryczna: sposób regulacji masy ciała
w Stanach Zjednoczonych otyłość stała się epidemią, z prawie 20% dorosłych sklasyfikowanych jako otyłe., Otyłość jest identyfikowana jako czynnik ryzyka w wielu stanach patologicznych, w tym cukrzycy, nadciśnienia tętniczego i chorób układu krążenia. Przyczyna otyłości jest dość prosta w zdecydowanej większości przypadków-spożywa się więcej żywności niż jest to potrzebne, a nadmiar kalorii jest przechowywany jako tłuszcz.
chociaż proksymalna przyczyna otyłości jest prosta, biochemiczne środki, za pomocą których utrzymuje się homeostazę kaloryczną i kontrolę apetytu, są niezwykle złożone, ale dwie ważne cząsteczki sygnałowe to insulina i leptyna., Białko składające się z 146 aminokwasów, leptyna jest hormonem wydzielanym przez adipocyty w bezpośredniej proporcji do masy tłuszczowej. Leptyna działa przez receptor błonowy (związany w strukturze i mechanizmie działania z receptorem hormonu wzrostu; sekcja 15.4) w podwzgórzu, aby generować sygnały sytości. W okresach, gdy zużywa się więcej energii niż spożywa (stan głodowy), tkanka tłuszczowa traci masę. W tych warunkach zmniejsza się wydzielanie leptyny i insuliny, zwiększa się zużycie paliwa i zużywa się zapasy energii. Converse jest prawdą, gdy kalorie są spożywane w nadmiarze.,
znaczenie leptyny dla otyłości jest dramatycznie zilustrowane u myszy. Myszy pozbawione leptyny są otyłe i tracą na wadze, jeśli podadzą leptynę. Myszy pozbawione receptora leptyny są niewrażliwe na podawanie leptyny. Wstępne dowody wskazują, że leptyna i jej receptor odgrywają rolę w otyłości u ludzi, ale wyniki nie są tak jasne, jak u myszy. Wzajemne oddziaływanie genów i ich produktów w celu kontrolowania homeostazy kalorycznej będzie ekscytującym obszarem badań przez jakiś czas.