peptydy uwalniające hormon wzrostu a serce: leki wydzielające czy kardioprotektory?

zobacz artykuł Iwase et al. w tym numerze.

hormon wzrostu (GH) i insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (IGF-1) są wielofunkcyjnymi hormonami o silnym działaniu kardiotropowym w prenatalnym i poporodowym rozwoju serca., Dowody z badań na zwierzętach i klinicznych udokumentowały korzystny wpływ osi GH-IGF-1 na przerost serca i funkcję skurczową w warunkach niedoboru GH, kardiomiopatii i uszkodzenia reperfuzyjnego niedokrwienia. U szczurów z niewydolnością serca spowodowaną zawałem mięśnia sercowego GH i IGF-1 zwiększały pojemność minutową serca i zmniejszały ogólnoustrojowy opór naczyniowy ., Niedawno Laboratorium Sussmana wykazało, że nadekspresja specyficzna dla serca osłabiła kardiomiopatię rozstrzeniową u tropomoduliny-nadmierną ekspresję transgenicznych myszy i była związana z normalizacją masy lewej komory (LV), zwiększeniem liczby miocytów i poprawą ciśnienia rozkurczowego końca LV, dp/dt i-dp/DT. Wstępne, niekontrolowane badanie kliniczne z udziałem siedmiu pacjentów wykazało, że GH poprawiło masę mięśnia sercowego i pojemność minutową serca oraz pracę mechaniczną komór ., Jednak późniejsze badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo z większą liczbą pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca spowodowaną kardiomiopatią rozstrzeniową wykazało, że rekombinowany ludzki GH zwiększył masę LV, ale nie poprawił czynności LV ani stanu klinicznego . Te sprzeczne wyniki, wraz z raportem zwiększonej zachorowalności i śmiertelności z powodu wysokich dawek GH u pacjentów w stanie krytycznym, doprowadziły do poszukiwania alternatywnych metod leczenia.,

peptydy uwalniające GH (GHRP) są heterogeniczną grupą syntetycznych peptydów, które działają jako silne wydzielacze GH na specyficzne receptory sprzężone z białkami G w podwzgórzu i przysadce mózgowej. Ostatnio wykazano, że mięsień sercowy wyraża funkcjonalne receptory GHRP, które wydają się mieć wyraźne właściwości wiążące w porównaniu do receptorów przysadki. Wstępne badania Locatelli et al. udokumentowane kardioprotekcyjne działanie heksapeptydu GHRP heksareliny w niedokrwiennym uszkodzeniu reperfuzyjnym w sercach izolowanych od szczurów wyizolowanych z hipofizektomii. Tivesten et al., następnie wykazano, że 2-tygodniowe leczenie heksareliną i GH poprawiło objętość udaru i zmniejszyło całkowitą oporność obwodową u szczurów poddanych doświadczalnemu zawałowi mięśnia sercowego. W badaniach na ludziach ostre leczenie heksareliną zwiększało frakcję wyrzutową LV u pacjentów z prawidłowym i niedoborem GH, ale nie w przypadkach ciężkiej kardiomiopatii rozstrzeniowej . U pacjentów z chorobą wieńcową poddanych operacji pomostowania, ostre podawanie heksareliny, ale nie hormonu uwalniającego rGH lub GH, spowodowało szybki wzrost frakcji wyrzutowej LV, wskaźnika serca i pojemności minutowej serca ., Jednak, chociaż badania te sugerują niezależne od GH działanie heksareliny, w niektórych przypadkach działanie heksareliny i egzogennego GH było podobne, a związek między heksareliną a stężeniem IGF-1 i GH w surowicy nie został całkowicie określony.

w badaniu opublikowanym w tym numerze, Imazio et al. przekonująco wykazać, że 4-tygodniowe leczenie GHRP-6 łagodzi dysfunkcję LV i rozszerzenie u chomików kardiomiopatycznych rozstrzeniowych w stężeniach, które nie miały wpływu na stężenie GH i IGF-1 w surowicy., Co ciekawe, badania te sugerują, że GH i GHRP mogą wywoływać odrębne mechanizmy molekularne od GH, ale nie GHRP zwiększonej grubości ściany i ekspresji atrialnego peptydu natriuretycznego, markera przerostu. Dlatego możliwe jest, że GHRP wywiera odpowiedzi inotropowe, ale nie wpływa na wzrost przerostowy. Poparcie dla tego pojęcia pochodzi z niedawnego badania Xu et al. who donosi, że pozytywny efekt inotropowy GHRP jest związany z indukcją dwufazowych przejść Ca2+ w izolowanych miocytach komorowych noworodków i dorosłych szczurów., Z drugiej strony, zdolność GHRP-6 do zapobiegania nagłej śmierci u psów kardiomiopatycznych poddanych ostremu niedokrwieniu mięśnia sercowego była związana ze zwiększoną grubością ścianek w strefie Non-niedokrwiennej . Niemniej jednak badania te wyraźnie ustalają kardioprotekcyjną rolę GHRP niezależnie od jego zdolności do wywoływania wydzielania GH.

znacznie mniej wiadomo o mechanizmach komórkowych, które przenoszą te kardioprotekcyjne efekty GHRP. Co najmniej dwa różne receptory dla tego peptydu, GHS-R i receptor zmiatacza typu B CD36, zostały zidentyfikowane w mięśniu sercowym ., GHS-R jest receptorem sprzężonym z Gq, związanym z aktywacją fosfolipazy C i może pośredniczyć w działaniu GHRP na przemijające miocyty Ca2+. CD36, który wiąże egzogenną GHRP, ale nie endogenną ghrelinę wydzielającą GH, ulega ekspresji w naczyniach wieńcowych i wydaje się łączyć z kinazą białkową C i kanałami Ca2 + typu L w celu zwiększenia zwężenia naczyń w odpowiedzi na heksarelinę . Zwiększona ekspresja CD36 może również odpowiadać za kardioprotekcyjne działanie heksareliny po reperfuzji niedokrwiennej u szczurów poddanych hipofizyce., Z drugiej strony grelina i des-acyl grelina, które nie wiążą się z GHS-R, hamują apoptozę komórek sercowych i śródbłonka poprzez mechanizmy zależne od kinazy ERK1 / 2 i PI 3 . Tak więc jest prawdopodobne, że oba podtypy receptorów przyczyniają się do akcji serca GHRP. Dalsze badania są wymagane w celu wyjaśnienia komórkowych szlaków sygnałowych, które są aktywowane przez każdy receptor i ich dokładną rolę w kardioprotekcyjnym działaniu GHRP.