napięcia między Grzegorzem a dworem cesarskim rozpoczęły się około 722 roku, kiedy cesarz Leon III próbował podnieść podatki na papieskie patrymonie we Włoszech, wyczerpując rezerwy pieniężne papiestwa. Leo wymagał tych dochodów, aby zapłacić za toczącą się wojnę Arabską, podczas gdy Gregory potrzebował ich do dostarczania lokalnej żywności dla miasta Rzymu, co odciążało Rzym od jego uzależnienia od dostaw zboża na duże odległości., W rezultacie, odmawiając płacenia dodatkowych podatków, Grzegorz zachęcał ludność rzymską do wypędzenia cesarskiego gubernatora Rzymu z miasta, a Leo nie był w stanie narzucić swojej woli Rzymowi, ponieważ presja Lombardzka powstrzymała egzarchę Rawenny od zorganizowania armii, aby doprowadzić papieża do pięty.
jednak w 725 roku, prawdopodobnie na prośbę cesarza, Marinus, który został wysłany z Konstantynopola, aby rządzić Księstwem Rzymu, zachęcił do spisku w celu zamordowania papieża., W tym samym czasie, gdy Marinusowi udało się uciec, Marinusowi udało się uciec, jednak po przybyciu nowego egzarchy, Pawła, udało mu się uciec. Spisek jednak został odkryty, a spiskowcy uśmierceni.
W 726 R.Leon wydał edykt ikonoklasty, potępiający posiadanie jakiejkolwiek ikony świętych. Chociaż Leo nie zrobił żadnego kroku, aby wyegzekwować ten edykt na zachodzie, poza przeczytaniem go w Rzymie i Rawennie, Grzegorz natychmiast odrzucił edykt., Na wieść o tym egzarchat Rawenny wzniósł bunt przeciwko cesarskiemu nałożeniu ikonoklazmu. Armie Rawenny i Księstwa Pentapolis zbuntowały się, potępiając zarówno Egzarcha Pawła, jak i Leona III, i obaliły tych oficerów, którzy pozostali lojalni. Paul zebrał siły lojalistów i próbował przywrócić porządek, ale został zabity. Armie dyskutowały o wyborze własnego cesarza i maszerowaniu na Konstantynopol, ale zostały odwiedzione przez papieża Grzegorza od działania przeciwko Leonowi., W tym samym czasie „książę” i jego syn Hadrian zbuntowali się w Neapolu, stanęli po stronie cesarza i pomaszerowali na Rzym w celu zabicia Grzegorza, ale zostali obaleni przez lud i zabici.
W 727 roku Grzegorz zwołał synod, aby potępić obrazoburstwo. Według źródeł greckich, głównie Teofanesa, To właśnie w tym momencie Grzegorz ekskomunikował Leona. Jednak żadne Zachodnie źródła, w szczególności Liber pontificalis, nie potwierdzają tego aktu Grzegorza. Następnie wysłał dwa listy do Leo, odmawiając cesarskiemu prawa ingerowania w sprawy doktryny., Napisał (a):
„ty mówisz:” czcimy kamienie, ściany i deski.”Ale tak nie jest, o Imperatorze, ale służą nam ku pamięci i Zachęcie, podnosząc nasze powolne duchy w górę, przez tych, których imiona noszą obrazy i których są przedstawieniami. I czcimy ich nie tak jak Bóg, jak utrzymujesz, broń Boże!… Nawet małe dzieci drwią z Ciebie., Idź do jednej z ich szkół, powiedzieć, że jesteś wrogiem obrazów, i natychmiast będą rzucać swoje małe tabletki na głowę, i to, czego nie udało się nauczyć od mądrych można odebrać od głupich… Na mocy mocy, która spadła na nas od św. Piotra, księcia Apostołów, możemy nałożyć na Was karę, ale skoro powołaliście się na siebie, to macie to, wy i wybrani przez was doradcy… chociaż masz tak wspaniałego arcykapłana, naszego brata Germanusa, którego powinieneś był przyjąć do swoich rad jako ojca i nauczyciela. . . ., Dogmaty Kościoła nie są sprawą cesarza, ale biskupów.”
w 728 R.Leo wysłał do Włoch nowego egzarchy, Eutychiusza, aby próbował odzyskać sytuację. Eutychiusz wysłał wysłannika do Rzymu z instrukcją zabicia Grzegorza i Naczelnej szlachty w mieście, ale spisek został odkryty i udaremniony. Następnie próbował zwrócić lombardzkiego króla i Książąt przeciwko papieżowi, ale zachowali oni ambiwalentną postawę, nie angażując się w ten czy inny sposób., W tym samym roku Grzegorz napisał do patriarchy Konstantynopola Germanusa I, dając mu jego poparcie, a gdy Germanus abdykował, Grzegorz odmówił uznania nowego patriarchy, Anastazjusza, ani ikonoklastów na soborze zwołanym przez Leona.
w 729 roku Eutychiuszowi udało się ostatecznie zawrzeć sojusz z królem lombardzkim, Liutprandem, i obaj zgodzili się pomóc drugiemu w rozprawianiu się ze zbuntowanymi poddanymi. Po podporządkowaniu sobie Książąt Spoleto i Benewentu, oddając je pod władzę Liutpranda, zwrócili się do Rzymu z zamiarem sprowadzenia Grzegorza do pięty., Jednak poza Rzymem Grzegorzowi udało się zerwać sojusz przeciwko niemu, a Liutprand powrócił do Pawii. Po tym, Eutychiusz osiągnął niespokojny rozejm z Grzegorzem, a papież w zamian zawarł tymczasowy rozejm między Longobardami a Bizantyńczykami. Mimo to Grzegorz był nadal oddanym i energicznym obrońcą Imperium. Zostało to wykazane w 730 roku, kiedy pojawił się inny uzurpator, Tyberiusz Petazjusz, który wzniecił bunt w Toskanii. Został pokonany przez egzarcha Eutychiusza, który otrzymał stałe wsparcie od papieża Grzegorza.,
Grzegorz zmarł 11 lutego 731 roku i został pochowany w Bazylice św. Piotra. Lokalizacja jego grobowca została utracona. Został kanonizowany i wspominany jako święty w kalendarzu Rzymskim 13 lutego, chociaż niektóre martyrologie wymieniają go pod datą 11 lutego.