pisałem w przeszłości o depresji – o dewastacji depresja może powodować. Może zaspokoić twoją energię i motywację, zakłócić twój sen, apetyt i libido, powodować dezorientację i drażliwość, i pozostawić uczucie beznadziejności i bezwartościowości. Depresja uderza zarówno młodych, w średnim wieku, jak i starszych i stanowi ogromne obciążenie dla osób, rodzin i społeczeństwa., A depresja może być śmiertelna-zwiększa ryzyko śmierci przez samobójstwo i mnóstwo innych chorób medycznych. Pisałam też o nadziei dla osób z depresją. Od psychoterapii po leki po terapie stymulujące mózg, specjaliści ds. zdrowia psychicznego mają wiele skutecznych metod leczenia, które mogą zaoferować osobom cierpiącym na depresję.
tej wiosny ludzie cierpiący na dwie szczególne formy depresji otrzymali mile widziane wiadomości Od Food and Drug Administration( FDA), agencji, która zatwierdza nowe leki do użytku klinicznego., Pisałem wcześniej o tym, jak długa historia badań sponsorowanych NIMH doprowadziła do brexanolonu-Rewolucyjnego nowego leku, który działa w celu szybkiego zmniejszenia objawów i przywrócenia funkcji osobom zmagającym się z niszczycielskimi skutkami depresji poporodowej. Brexanolone został zatwierdzony przez FDA w marcu 2019.
również w marcu 2019 r.FDA zatwierdziła równie niezwykły nowy lek – esketaminę – który celuje w depresję oporną na leczenie (TRD). TRD jest formą depresji, która nie poprawia się nawet po tym, jak pacjent spróbował co najmniej dwóch terapii przeciwdepresyjnych., Dostarczana donosowo w gabinecie lekarskim, klinice lub szpitalu, esketamina działa szybko – w ciągu kilku godzin – łagodząc objawy depresji u około połowy pacjentów z TRD. Podobnie jak brexanolon, esketamina wyrosła również z długiej linii badań sponsorowanych NiMH. Historia o tym, jak powstała esketamina, jest jednak inna, wymaga sprytnego zgadywania i sporego szczęścia i jest równie warta opowiedzenia. No to zaczynamy.
Zgadywanka, czyli już dość monoamin. A Co Z Glutaminianem?,
możliwość, że ketamina może być skutecznym lekiem przeciwdepresyjnym rozpoczęła się jako zgadywanie zrodzone z frustracji. W drugiej połowie XX wieku nauka o psychofarmakologii-stosowaniu leków do walki z niszczycielskimi objawami chorób psychicznych-doprowadziła do transformacji psychiatrii. Skuteczne, tanie i szybkie leki przeciwdepresyjne stały się główną bronią w walce z depresją. Co dziesięć lat opracowywano nową klasę leku, zachowując skuteczność z mniejszą liczbą skutków ubocznych i łatwiej przepisywać i przyjmować.,
w latach 90.to szybkie tempo stopniowej poprawy dramatycznie zwolniło. Okazuje się, że wszystkie znane leki przeciwdepresyjne celowały w podobne mechanizmy – zwiększając aktywność klasy neuroprzekaźników zwanych monoaminami, w tym serotoniny, noradrenaliny i dopaminy. Pomimo wielu prób, naukowcy nie byli w stanie poprawić znacząco na monoaminergicznych leków przeciwdepresyjnych, pozostawiając wiele osób cierpiących na TRD.
Wielu farmakologów zaczęło wierzyć, że aby wprowadzić znaczące ulepszenia, nowe leki będą musiały celować w mechanizmy wykraczające poza monoaminy., Ale gdzie się zwrócić? John Krystal, M. D., Ph. D., i Dennis Charney, M. D., na Uniwersytecie Yale, wykonane wykształcony zgadywać: spróbujmy glutaminian. Glutaminian jest głównym pobudzającym neuroprzekaźnikiem w mózgu, odpowiedzialnym za aktywację neuronów, aby włączyć kluczowe obwody, które napędzają wszystkie formy zachowania. Dr Krystal i Charney badali wpływ zmiany neuroprzekaźnictwa glutaminianu u zdrowych osób i pacjentów ze schizofrenią, testując hipotezę, że zmiany w funkcji glutaminianu mogą być poniżej psychozy., Zauważyli, że konkretny bloker receptora glutaminianu, ketamina, miał głęboki wpływ psychologiczny na ludzi, wywołując objawy psychotyczne. Byli świadomi badań przedklinicznych, szczególnie tych Ph. D. pH. pH. Skolnick, D.Sc., a jego koledzy sugerują, że antagoniści jednego z receptorów glutaminianu, receptora NMDA, mają właściwości przeciwdepresyjne. Wiedzieli również, że glutaminian odgrywa ważną rolę w nastroju i regulacji monoamin. Zastanawiali się, czy glutaminian może odgrywać rolę w depresji? Czy ketaminę można stosować w leczeniu depresji?, W małej grupie pacjentów z depresją naukowcy z Yale odkryli, że niskie dawki ketaminy – niższe niż te, które powodują objawy podobne do psychozy-znacznie zmniejszają objawy depresyjne. Co ciekawe, podczas gdy monoaminergiczne leki przeciwdepresyjne działają tygodniami, wpływ ketaminy na depresję wystąpił w ciągu kilku godzin.
od ketaminy do Esketaminy: udowadnianie i doskonalenie
historia psychofarmakologii jest niestety pełna przykładów niezwykłych odkryć, które okazują się fałszywymi tropami i nie są śledzone. Nie tak z odkryciami Krystal i Charney., W ciągu dwóch dekad od początkowego zaskakującego wyniku, liczne staranne badania sponsorowane NIMH konsekwentnie wykazały, że ketamina szybko zmniejsza objawy depresyjne po podaniu dożylnym. Wiele z tych prac zostało przeprowadzonych w NiMH Intramural Research Program (IRP) na kampusie NIH w Bethesda, Maryland, gdzie wspieramy około 600 naukowców prowadzących badania na wszystko, od podstawowej neurologii do badań klinicznych. Po opublikowaniu ich wstępnego raportu, dr Charney dołączył do NIMH jako śledczy i zwerbował M. D. Husseini Manji i Carlosa Zarate., aby zbudować program badawczy zaburzeń nastroju w IRP.
razem Dr Charney, Manji i Zarate zaplanowali pierwsze badanie z ketaminą w depresji opornej na leczenie. W 2006 roku, po raz pierwszy u pacjentów, dr Zarate i współpracownicy odkryli, że ketamina wywołała szybkie, silne i stosunkowo trwałe działanie przeciwdepresyjne u pacjentów z depresją oporną na leczenie (w tym badaniu pacjenci nie osiągnęli sukcesu w ciągu sześciu leków przeciwdepresyjnych). Od tego czasu wśród kluczowych ustaleń przeprowadzonych w NIMH przez Dr., Stwierdzono, że ketamina ma silny, szybki wpływ na depresję oporną na leczenie i depresję dwubiegunową, a także w zmniejszaniu myśli samobójczych. Ponadto, naukowcy finansowani przez NIMH i NiMH przeprowadzili szereg badań w celu lepszego zrozumienia mechanizmów, za pomocą których ketamina może wywoływać te szybkie efekty terapeutyczne.
tymczasem, NiMH finansowane naukowców w całym kraju, w tym dr Charney, który opuścił NIMH w 2004 roku, aby kontynuować badania w Icahn School Of Medicine w Mt., Sinai w Nowym Jorku, przeprowadzono dodatkowe badania potwierdzające, że ketamina była przydatna w TRD, gdzie zapewnia ulgę w depresji u około połowy pacjentów. Inne badania wykazały, że działanie ketaminy trwa od kilku dni do kilku tygodni, a wielokrotne dawki mogą zapewnić ciągłą ulgę u tych, którzy reagują.
chociaż badania te przekonująco wykazały potencjalne korzyści ketaminy, nadal istniały znaczne przeszkody w jej powszechnym stosowaniu., Co najważniejsze, dożylna DROGA PODANIA oznaczała znaczne wydatki i niedogodności dla tych, którzy mogą korzystać z ketaminy. Podczas gdy niektórzy lekarze zaczęli badać ketaminę do nosa, Dr Manji, który opuścił IRP, aby pracować w Janssen Pharmaceuticals, zdecydował się na inne podejście. Podobnie jak wiele cząsteczek organicznych, ketamina składa się z dwóch różnych związków chemicznych, różniących się jedynie trójwymiarową strukturą: tak zwanej s-ketaminy i R-ketaminy. Naukowcy Janssen, pracujący pod kierunkiem Dr., Manji uzasadnił, że s-ketamina jest aktywnym składnikiem i że jeśli stworzyli czystą formę s-ketaminy, mogą dostarczyć więcej leku do przewodów nosowych. Wyprodukowali lek, nazywając go esketaminą. Kolejne badania kliniczne wykazały, że esketamina podawana donosowo miała silne działanie przeciwdepresyjne u pacjentów z TRD. Esketamina została zatwierdzona przez FDA w marcu 2019.
budowanie na sukcesie: co dalej w badaniach nad ketaminą
praca nie jest wykonywana dla TRD. Ketamina i esketamina działają, ale obie mają znaczące wady., Wielu pacjentów odczuwa niewygodne objawy dysocjacyjne, nadciśnienie lub inne działania niepożądane przez kilka godzin po podaniu. Ze względu na te objawy, a także możliwość nadużywania, oba muszą być podawane w gabinecie lekarskim. To nie są leki, które można odebrać w aptece i wziąć na własną rękę. Dr Zarate i inni ciężko pracują nad znalezieniem bezpieczniejszych alternatyw dla ketaminy, badając mechanizmy, dzięki którym działa. Jeden z tak obiecujących związków, metaboliczny produkt ketaminy, został zidentyfikowany dzięki współpracy Dr Zarate i dr Todda Goulda.,, University of Maryland School Of Medicine. Współpraca między Instytutem NIMH, National Institute on Aging i National Center for Advancing Translational Science rozwija ten środek w celu przetestowania jego skuteczności u pacjentów z TRD.
musimy również zrozumieć najlepsze sposoby wykorzystania istniejących leków. Czy ketaminę lub esketaminę można bezpiecznie stosować w dłuższej perspektywie? Czy można je stosować w celu zmniejszenia ryzyka samobójstwa u pacjentów z nagłymi myślami samobójczymi?, W jaki sposób lekarze, kliniki i izby przyjęć mogą stosować te leki w ramach kompleksowego podejścia do leczenia pacjentów z ciężką depresją i myślami samobójczymi lub zachowaniami? Są to pilne pytania, na które starają się odpowiedzieć programy badawcze wspierane przez NIMH. Ale odkrycie szybkich zdolności antydepresyjnych ketaminy utorowało drogę do zadawania ich-pytań, o których nawet nie śniliśmy w latach 90., pytania zadajemy tylko z powodu wykształconego zgadywania.
Trullas, R.,& Skolnick, P. (1990)., Functional antagonists at the NMDA receptor complex exhibit antidepressant actions. European Journal of Pharmacology, 185, 1–10.