od odkrycia dopaminy jako neuroprzekaźnika w późnych latach 50. XX wieku, schizofrenia jest związana ze zmianami w układzie dopaminergicznym. Jednak hipoteza dopaminy schizofrenii nie może wyjaśnić wszystkich objawów związanych z tym zaburzeniem. Dlatego badania koncentrowały się również na roli innych układów neuroprzekaźników, w tym glutaminianu, kwasu g-aminomasłowego, serotoniny i acetylocholiny (ACh) w schizofrenii.
Ostatnio schizofrenia jest związana ze zmianami w układzie muskarynowym ACh.,1,2 ta recenzja skupia się na muskarynowej hipotezie schizofrenii i potencjalnych implikacjach ACh w leczeniu schizofrenii.
acetylocholina jako neuroprzekaźnik
od prawie wieku ACh jest uznawany za neuroprzekaźnik zarówno w OUN, jak i w obwodowym układzie nerwowym (PNS). ACh odgrywa kluczową rolę w różnych funkcjach CNS i PNS, w tym percepcji sensorycznej, funkcji motorycznych, przetwarzania poznawczego, pamięci, pobudzenia, uwagi, snu, nocycepcji, motywacji, nagrody, nastroju, psychozy i neuroplastyczności.,
ACh jest syntetyzowany w neuronach z acetylo-CoA i choliny w reakcji katalizowanej przez enzym acetylotransferazę cholinową (rys. Proszę zobaczyć wersję do druku dla treści). W rozszczepie synaptycznym ACh wiąże się z receptorami presynaptycznymi i postsynaptycznymi i jest inaktywowany poprzez hydrolizę przez enzym cholinoesterazę. Cholina jest transportowana z powrotem do neuronu presynaptycznego przez specyficzny transporter choliny i ulega recyklingowi w syntezie ACh.
neurony cholinergiczne w mózgu
Większość neuronów projekcyjnych cholinergicznych znajduje się w podstawnej części przedmózgowia i pniu mózgu., Neurony cholinergiczne podstawy przedmózgowia (np. jądro podstawy Meynerta) unerwiają korę mózgową i hipokamp. Pień mózgu neurony cholinergiczne projekt do śródmózgowia i pnia mózgu, w tym komórki dopaminergiczne w substantia nigra i brzusznej okolicy nakrywki. Interneurony cholinergiczne znajdują się głównie w prążkowiu i jądrze półleżącym.
receptory muskarynowe i nikotynowe ACh
układ muskarynowy i nikotynowy stanowią 2 odrębne rodziny układu ACh. Receptory muskarynowe i nikotynowe ACh różnią się Funkcją i strukturą., Nikotynowe receptory ACh są receptorami kanału jonowego bramkowanego ligandem. Wiązanie ACh z receptorem nikotynowym prowadzi do aktywacji kanału jonowego, co skutkuje szybkim napływem jonów sodu. Natomiast receptory muskarynowe ACh są receptorami sprzężonymi z białkami G. Aktywacja receptorów muskarynowych powoduje powolną, ale potencjalnie bardziej trwałą odpowiedź. Chociaż nikotynowe receptory ACh odgrywają również rolę w patofizjologii i leczeniu schizofrenii, przegląd ten skupi się na roli układu muskarynowego w schizofrenii.,
muskarynowe receptory ACh
muskarynowe receptory ACh należą do nadrodziny receptorów sprzężonych z białkiem G, które aktywują lub hamują układy transdukcji wiadomości, wywierając tym samym wpływ na wewnątrzkomórkowe wtórne przekaźniki, takie jak cykliczny monofosforan adenozyny lub trifosforan inozytolu. Receptory muskarynowe ACh można znaleźć na komórkach cholinergicznych i noncholinergicznych w miejscach presynaptycznych i postsynaptycznych. Istnieje 5 znanych receptorów muskarynowych ACh (M1 do M5)., Wszystkie 5 podtypów receptora muskarynowego ACh są obecne w ośrodkowym układzie nerwowym człowieka, aczkolwiek w stężeniach regionalnych. M1, M2 i M4 są dominującymi podtypami muskarynowego receptora ACh w OUN. Badania na zwierzętach-w szczególności badania na zwierzętach zmodyfikowanych genetycznie-pomogły wyjaśnić fizjologiczną rolę różnych podtypów receptorów mus-Carin.Muskarynowa hipoteza schizofrenii
muskarynowa hipoteza schizofrenii postuluje, że Muskarynowy System ACh odgrywa kluczową rolę w patologii i leczeniu schizofrenii., Dane z badań klinicznych, pośmiertnych, neuroobrazowania oraz badań farmakologicznych przedklinicznych i klinicznych potwierdzają tę hipotezę.
badania pośmiertne i neuroobrazowe badania pośmiertne wykazały zmniejszenie liczby receptorów muskarynowych M1 i M4 u osób ze schizofrenią w kilku kluczowych obszarach, w tym w jądrze ogoniastym i skorupie, hipokampie, przedniej i tylnej Korie cingulate i Korie przedczołowej. (Więcej informacji można znaleźć w pracy Raedlera i współpracowników.1) podobnych zmian nie stwierdzono u osób z chorobą afektywną dwubiegunową lub poważną depresją.,W schizofrenii stężenie receptorów m2 i M4 muskarynowego ACh nie ulegało zmianie. Wyniki te są poparte badaniem z emisją pojedynczego fotonu CT (SPECT), w którym stwierdzono istotne zmniejszenie in vivo dostępności receptorów muskarynowych w korze mózgowej i zwojach podstawnych u pacjentów ze schizofrenią w porównaniu ze zdrowymi grupami kontrolnymi.5farmakologiczne badania układu muskarynowego
do działania na układ muskarynowy można stosować różne podejścia farmakologiczne (np. zwiększenie stężenia wewnątrzsynaptycznego ACh; agonistyczne i antagonistyczne działanie na receptory muskarynowe)., Niektóre z tych podejść zostały zastosowane do schizofrenii i stanowią obiecujące nowe cele dla jej leczenia farmakologicznego.
inhibitory cholinoesterazy
inhibitory cholinoesterazy (donepezil, Galantamina i rywastygmina) zwiększają intrasynaptyczne stężenie ACh poprzez hamowanie enzymu acetylocholinoesterazy. Inhibitory te są stosowane w celu poprawy funkcji poznawczych w otępieniu.
seria badań dotyczących schizofrenii nie wykazała przekonującej poprawy funkcji poznawczych po dodaniu inhibitorów cholinoesterazy do leków przeciwpsychotycznych.,1,6 niedawno badanie leczenia donepezilem u 250 pacjentów ze schizofrenią nie wykazało przewagi donepezilu nad placebo.7
Galantamina różni się od innych inhibitorów cholinoesterazy. Oprócz tego, że jest inhibitorem cholinoesterazy, Galantamina jest allosterycznym modulatorem receptorów nikotynowych. Ten połączony mechanizm działania może być bardziej korzystny w schizofrenii, a pierwsze badania dodatkowe galantaminy wykazały znaczącą poprawę w niektórych aspektach funkcji poznawczych.,Antagoniści muskarynowe
od kilku dziesięcioleci leki przeciwcholinergiczne, takie jak benztropina, biperyden i triheksyfenidyl, były korzystne w profilaktyce i leczeniu przeciwpsychotycznych działań niepożądanych związanych z ruchem. Jednocześnie stwierdzono, że leki przeciwcholinergiczne powodują zaburzenia funkcji poznawczych u zdrowych kontrolerów, a także u pacjentów ze schizofrenią.9,10 leki przeciwcholinergiczne były związane z nasileniem objawów pozytywnych i poprawą objawów negatywnych schizofrenii.,11 pacjenci ze schizofrenią zgłaszają aktywujące działanie leków przeciwcholinergicznych, co czasami prowadzi do niewłaściwego stosowania tych leków.Ze względu na te działania, jak również potencjalne działania niepożądane (np. zatrzymanie moczu, suchość w jamie ustnej, zaparcia), stosowanie leków przeciwcholinergicznych było ostatnio postrzegane bardziej krytycznym okiem. Ponieważ antagonista receptora muskarynowego skopolamina była ostatnio związana z silnym działaniem przeciwdepresyjnym, spektrum działania leków przeciwcholinergicznych może wymagać ponownej oceny.,
kilka leków przeciwpsychotycznych ma właściwości przeciwmuskarynowe in vitro i może powodować działania niepożądane przeciwmuskarynowe (np. suchość w jamie ustnej, wahania moczu, zaparcia) in vivo. Patrząc na nietypowe leki przeciwpsychotyczne, u witrostudów wykazano, że klozapina i olanzapina wykazują silne powinowactwo do muskarynowych receptorów ACh, podczas gdy kwetiapina wykazuje umiarkowanie silne powinowactwo do wiązania.14,15
obrazowanie SPECT może być wykorzystane do oceny w vivobinding właściwości leków przeciwpsychotycznych do receptorów muskarynowych., Leczenie klozapiną i olanzapiną powoduje istotne zmniejszenie dostępności receptorów muskarynowych.16,17 w bezpośrednim porównaniu wykazano, że zmniejszenie dostępności receptorów muskarynowych jest istotnie silniejsze po leczeniu klozapiną niż olanzapiną.
właściwości antycholinergiczne atypowych leków przeciwpsychotycznych mogą przyczyniać się do zmniejszenia częstości wywoływanych przez leczenie działań niepożądanych związanych z ruchem. Jednak ostatnie badania wykazały, że receptory muskarynowe, w szczególności receptory muskarynowe M3, odgrywają ważną rolę w regulacji poziomu cukru we krwi.,Profil wiązania leków przeciwpsychotycznych z receptorami muskarynowymi może zatem zwiększać ryzyko indukcji cukrzycy.Agoniści muskarynowi
agoniści Muskarynowi mogą być korzystnym nowym podejściem terapeutycznym w schizofrenii. Żucie orzechów betelowych jest powszechną praktyką w niektórych kulturach Azji i Pacyfiku. W schizofrenii żucie orzechów betelowych wiąże się z mniejszą liczbą objawów pozytywnych i negatywnych.Wyniki te są szczególnie interesujące w tym kontekście, ponieważ niektóre psychoaktywne składniki orzecha betelowego, w szczególności arekolina, są agonistami muskarynowymi.,
Xanomeline, syntetyczna pochodna arekoliny, jest agonistą receptora ach muskarynowego M1/M4. Xanomeline początkowo oceniano jako środek terapeutyczny w chorobie Alzheimera. Wykazano zależną od dawki skuteczność przeciwko objawom psychotycznym (np. pobudzenie, urojenia, halucynacje) w chorobie Alzheimera.W małym badaniu pilotażowym dotyczącym schizofrenii, monoterapia ksanomeliną powodowała poprawę objawów pozytywnych oraz funkcji poznawczych.,W badaniach na zwierzętach ksanomelina i inne leki muskarynowe (np. BuTAC, PTAC) wykazywały właściwości przeciwpsychotyczne o podobnym działaniu, bez powinowactwa do receptorów dopaminy.
do potencjalnego leczenia pacjentów z otępieniem opracowano kilku agonistów receptora M1 muskarynowego . Alvameline, milameline, sabcomeline, SDZ 210-086 i xanomeline zostały przerwane z powodu braku skuteczności lub z powodu ich profili działań niepożądanych.3 Niektóre z tych leków nie wykazywały prawdziwej swoistości dla podtypu receptora M1, co skutkowało ograniczeniami dawkowania., Z wyjątkiem ksanomeliny, nie badano agonisty muskarynowego M1 w schizofrenii. Obecnie opracowuje się kilka nowych agonistów muskarynowych M1, które powinny przezwyciężyć niedociągnięcia tych starszych leków.Ponadto agoniści muskarynowi M4 są we wczesnych stadiach rozwoju do stosowania w schizofrenii.
N-demetyloklozapina jako pierwszy częściowy agonista receptora M1 muskarynowego
klozapina pozostaje lekiem przeciwpsychotycznym z wyboru u pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie. Ostatnie badania potwierdziły wyższość klozapiny w tej grupie pacjentów.,Mechanizm działania klozapiny pozostaje słabo poznany. Klozapina wykazuje silne działanie wiwoefektywne na receptory muskarynowe.Chociaż jest on tradycyjnie związany z antagonizmem muskarynowym, niektóre jego działania niepożądane (np. nadmierne ślinienie się) faktycznie ulegają poprawie podczas leczenia lekami przeciwcholinergicznymi, co sugeruje możliwe działanie agonistyczne muskarynowe.
ze względu na swoje unikalne właściwości farmakologiczne, N-demetyloklozapina( norclozapine; NDMC), główny aktywny metabolit klozapiny, był przedmiotem zainteresowania., Oprócz bycia częściowym agonistą receptorów dopaminowych D2 i D3, NDMC jest również częściowym agonistą receptorów muskarynowych M1.NDMC (ACP-104) jest obecnie poddawany badaniu fazy 2 u pacjentów ze schizofrenią. Wyniki tego badania pomogą w dalszej ocenie przydatności agonistów muskarynowych M1 w schizofrenii.,
Streszczenie
muskarynowa hipoteza schizofrenii postuluje zmianę muskarynowego układu cholinergicznego jako element podstawowej patofizjologii tego zaburzenia i jest poparta danymi z neuropatologii, obrazowania mózgu, farmakologii przedklinicznej i Klinicznej oraz badań klinicznych. Hipoteza muskarynowa powinna być postrzegana jako uzupełnienie istniejących teorii na temat schizofrenii i oferuje potencjalne nowe podejście do farmakologicznego leczenia schizofrenii.
wszystkie obecnie dostępne leki przeciwpsychotyczne koncentrują się na układzie dopaminergicznym., Interakcje między układem muskarynowym i dopaminergicznym są złożone i występują na różnych poziomach w mózgu. Nie jest jasne, czy korzystne działanie agonistów muskarynowych w schizofrenii jest spowodowane przede wszystkim bezpośrednim działaniem muskarynowym lub jest wtórne do działania modulacyjnego na układ dopaminergiczny. Te dwa mechanizmy nie wykluczają się wzajemnie i mogą łączyć się w celu uzyskania dodatkowej skuteczności.
niektóre obecnie dostępne leki farmakologiczne wpływają na muskarynowy układ cholinergiczny. Kilka starszych i nowszych leków przeciwpsychotycznych oddziałuje z receptorami muskarynowymi in vitro i In vivo., Antagonizm muskarynowy może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z poruszaniem się po leczeniu, jednak antagonizm muskarynowy może również prowadzić do pogorszenia funkcji poznawczych. Wpływ wspomagającego stosowania inhibitorów cholinoesterazy na funkcje poznawcze w schizofrenii był w najlepszym razie niewielki.
objawy pozytywne i negatywne oraz objawy poznawcze są potencjalnymi objawami docelowymi dla agonistów muskarynowych w schizofrenii. Różne agoniści muskarynowe zostały opracowane głównie w leczeniu otępienia., Leki te zostały porzucone z powodu problemów z dawkowaniem i tolerancją. Opracowuje się nowych agonistów muskarynowych z potencjałem lepszej swoistości i tolerancji. W leczeniu schizofrenii agoniści muskarynowi M1 wydają się najbardziej obiecującym nowym podejściem.
dane doświadczalne i pierwsze dane kliniczne sugerują, że agoniści Muskarynowi M1 są skuteczni w zwalczaniu objawów psychotycznych i poznawczych. Istnieją jednak ograniczone dane kliniczne. NDMC, aktywny metabolit klozapiny, jest częściowym agonistą Muskarynowym M1., Wyniki pierwszych badań klinicznych z NDMC rzucą dodatkowe światło na działanie agonistów muskarynowych M1 w schizofrenii.
muskarynowy układ cholinergiczny jest obiecującym nowym celem farmakologicznego leczenia schizofrenii. Konieczne są jednak duże badania z nowo opracowanymi lekami, aby określić przydatność kliniczną tego podejścia. Tabele 1 i 2 przedstawiają krótkie streszczenia strategii leczenia schizofrenii i wpływu leków psychotropowych na receptory muskarynowe, odpowiednio.,d >