Antigua nie była pierwszym wyborem Hiszpanów na stolicę. Ten zaszczyt przypadł Iximché, osiadłemu w 1524 roku, aby mieć oko na Kaqchiquel, z którym zawarli niespokojny rozejm. Kiedy Kaqchiquel zbuntował się, miasto zostało przeniesione w 1527 roku do dzisiejszego Ciudad Vieja na flankach Volcán Agua. To też się nie udało – miasto praktycznie zniknęło pod lawiną błotną w 1541 roku. I tak właśnie 10 marca 1543 roku założono la muy Noble y muy Leal Ciudad de Santiago de los Caballeros de Goathemala, hiszpańską kolonialną stolicę Gwatemali., Długoletni tytuł świadczy o czci założycieli dla Św. Jakuba (hiszp. Santiago), któremu przypisywano ich wczesne zwycięstwa Wojskowe.
Antigua była epicentrum władzy w całej Ameryce Środkowej, a w XVII i XVIII wieku nie oszczędzono na architekturze miasta, pomimo regularnych złowrogich dudnień z ziemi poniżej. Miejscowi robotnicy byli przeznaczani do wznoszenia szkół, szpitali, kościołów i klasztorów, a ich wielkość konkurowała tylko z domami wyższego duchowieństwa i powiązanymi politycznie.,
w szczytowym okresie Antigua miała nie mniej niż 38 kościołów, a także Uniwersytet, drukarnie, gazetę i żywą scenę kulturalną i polityczną. Te dudnienia nigdy jednak nie ustały i przez rok miasto było wstrząsane trzęsieniami ziemi i wstrząsami aż do niszczycielskiego trzęsienia ziemi z 29 lipca 1773 roku. Kilka lat później stolica została ponownie przeniesiona, tym razem do miasta Gwatemala. Antigua została ewakuowana i splądrowana w poszukiwaniu materiałów budowlanych, a jej mieszkańcy otrzymali rozkaz przeniesienia się i systematycznego demontażu miasta., Mimo to jednak nigdy nie został całkowicie porzucony. Pod wpływem boomu na kawę na początku następnego wieku miasto, znane wówczas jako La Antigua Guatemala (stara Gwatemala), zaczęło ponownie rosnąć. Trwająca renowacja zniszczonych budynków pomogła utrzymać kolonialny charakter miasta pomimo oficjalnego braku zainteresowania, ale lobbing ze strony obywateli Antigui doprowadził do ogłoszenia przez prezydenta Ubico w 1944 roku miasta jako narodowego pomnika, a renowacja nastąpiła poważnie., Podobnie jak poważne wysiłki podejmowane były w celu przywrócenia miastu dawnej świetności, jednak katastrofa ponownie nawiedziła kolejne poważne trzęsienie ziemi w lutym 1976 roku, pozostawiając tysiące zabitych i cofając większość prac renowacyjnych.
wpisanie Antigui na Listę Światowego Dziedzictwa UNESCO w 1979 roku nadało nowy impuls kampanii renowacyjnej. W tym nowym klimacie zaczęły powstawać szkoły hiszpańskojęzyczne, przyciągające tłumy zagranicznych studentów i prowadzące do prawdziwego renesansu kulturowego., W ostatnich latach Antigua stała się niezwykle popularnym miejscem ślubu dla latynoamerykańskich par, dodając do swojej liczby odwiedzających.
obecny burmistrz Antigua, Susana Asencio, wybrany w 2015 roku, ciężko pracował, aby kontrolować ruch i zacząć radzić sobie z miasta notorycznie złe kanalizacji-ważnym, jeśli nieglamorus środek w celu poprawy jakości życia dla mieszkańców Antigua jako odradzające się miasto nadal surfować boom turystyczny.