granice w farmakologii

wprowadzenie

jednak kilka badań na zwierzętach wykazało, że CBD wytwarza odwrócone krzywe odpowiedzi dawki w kształcie litery U. Krzywe te zostały po raz pierwszy opisane u szczurów badanych w modelu lęku podwyższonego labiryntu (EPM) (Guimarães et al., 1990). W tym badaniu, CBD zwiększyła eksplorację otwartego ramienia (efekt anksjolityczny podobny) w dawkach 2,5-10 mg / kg, ale nie w 20 mg / Kg (Guimarães et al., 1990)., Podobne krzywe odpowiedzi w kształcie dzwonka zostały opisane w innych badaniach badających behawioralne efekty CBD. Na przykład danio pręgowany leczony 0,5 mg/kg CBD spędził znacznie więcej czasu w górnej strefie akwarium (co jest interpretowane jako efekt przeciwlękowy), podczas gdy zachowanie ryb leczonych najniższymi (0,1 mg/kg) i najwyższymi dawkami (5 i 10 mg / kg) nie różniło się od kontroli (Nazario et al., 2015). Podobny wzorzec zaobserwowano również u szczurów samoistnie z nadciśnieniem tętniczym (SHRs), u których występuje fenotyp behawioralny podobny do schizofrenii., Hamowanie prepulse w tym szczepie szczurów odwróciło się o 30 mg / kg CBD, ale nie o dawki 15 i 60 mg/kg (Levin et al., 2014). To samo zaobserwowano na podstawie modelu zaburzeń poznawczych indukowanych przez rezerpinę u szczurów, modelu zwierzęcego zarówno choroby Parkinsona, jak i późnych dyskinez. Podczas gdy CBD, w dawce 0,5 mg / kg, zmniejszył deficyt pamięci indukowanej rezerpiną w dyskryminacyjnym zadaniu, dawka 5 mg / kg okazała się nieskuteczna (Peres et al., 2016).,

istnieje wyraźna potrzeba odkrywania nowych sposobów radzenia sobie z zaburzeniami lękowymi, ponieważ ich leczenie pozostaje problematyczne i zwykle obejmuje kombinację leków, w tym benzodiazepin i leków przeciwdepresyjnych. Leki te mają swoje wady, takie jak ryzyko uzależnienia i zespół odstawienia, seksualne skutki uboczne, zaburzenia poznawcze i psychomotoryczne, opóźniony początek działania( leki przeciwdepresyjne), niska akceptacja i wymóg starannej kontroli dawkowania (Katzman et al., 2014; Bandelow et al., 2015; Sgnaolin et al., 2016)., CBD nie wydaje się wywoływać znaczące niekorzystne skutki u ludzi (Bergamaschi et al., 2011b). Jednakże, z możliwego punktu widzenia terapeutycznego, istotne jest określenie, czy podobny odwrócony wzór dawki-odpowiedzi w kształcie litery U jest również obecny u ludzi. Aby zbadać tę możliwość, wybraliśmy jeden z najbardziej spójnych efektów CBD, ostry spadek lęku. Efekt ten został opisany w kilku modelach zwierzęcych oraz u zdrowych ochotników i pacjentów z zaburzeniami lękowymi społecznymi (Sad) (Guimarães et al., 1990; Zuardi et al., 1993; Bergamaschi et al., 2011a; Crippa et al.,, 2011); jednak nie badano go przy użyciu wielokrotnych dawek u ludzi.

jedną z szeroko stosowanych metod wywoływania lęku eksperymentalnego u ludzi jest symulowane publiczne wystąpienie (SPST – Graeff et al., 2003). SPST jest bardzo konsekwentny w podnoszeniu samooceny lęku. Jednak jego wpływ na reakcje fizjologiczne (częstość akcji serca, ciśnienie krwi i wydzielanie kortyzolu) są mniej spójne (Palma et al., 1994; Hetem et al., 1996; de-Paris et al., 2003)., Metaanaliza 11 badań, w których zastosowano SPST, potwierdziła tę obserwację, wykazując znaczny wzrost ogólnego rozmiaru wpływu na subiektywny lęk, ale nie na skurczowe ciśnienie krwi (SBP) i częstość akcji serca (Zuardi et al., 2013). Rzadkie dowody w literaturze sugerują, że Wystąpienia publiczne w rzeczywistych sytuacjach jest bardziej skuteczne, aby zwiększyć reakcje fizjologiczne (Turner et al., 1990; Dickerson and Kemeny, 2004). W ostatnim badaniu porównaliśmy test wystąpień publicznych w realnej sytuacji (TPSRS) i SPST., Wyniki wykazały, że obie metody były skuteczne w zwiększaniu subiektywnego lęku, ale tylko tpsrs zwiększona częstość akcji serca, SBP i rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) (Zuardi et al., 2013).

w związku z tym niniejsze badanie zostało zaprojektowane w celu przetestowania hipotezy, że zwiększenie dawek CBD spowodowałoby działanie anksjolityczne w odwróconym wzorze odpowiedzi w kształcie litery U u zdrowych ochotników zgłoszonych do tpsrs.,

materiały i metody

tematy

w kampusie Uniwersytetu w São Paulo w Ribeirão Preto rekrutowano sześćdziesięciu zdrowych mężczyzn i kobiet w wieku 18-35 lat, bez przebytych lub obecnych chorób psychicznych, uzależnienia od alkoholu lub innych narkotyków. Nie uwzględniono uczestników z poważnymi schorzeniami lub przyjmujących leki mogące zakłócać wyniki badania., Wolontariusze zostali przesłuchani w celu oceny kwalifikowalności i zmierzenia ich skłonności do lęku za pomocą wersji Cechowej inwentarza lęku Spielberger State-Trait (STAI-Spielberger et al., 1970). Kwalifikujący się uczestnicy, którzy zgodzili się wziąć udział, zostali poinstruowani, aby powstrzymać się od narkotyków w tygodniu poprzedzającym testy oraz od alkoholu i kofeiny w ciągu 24 godzin przed testem., Wszyscy wolontariusze wyrazili pisemną świadomą zgodę na uczestnictwo po uzyskaniu pełnej informacji o procedurach badawczych, które były zgodne z aktualnymi warunkami deklaracji Helsińskiej i zostały zatwierdzone przez Komisję Etyki Szpitala Uniwersyteckiego Ribeirão Preto Medical School (HCRP-nr 12407/09).

ochotnicy zostali losowo przydzieleni do pięciu grup po 12 osób, każda z nich otrzymała różne dawki CBD (100, 300 i 900 mg), klonazepamu (1 mg) lub placebo w podwójnie ślepej próbie, randomizowanej konstrukcji., Grupy zostały dobrane według płci, wieku, wskaźnika masy ciała (BMI) i skali stai-trait score. Jeden ochotnik z grupy CBD-300 nie mógł uczestniczyć w sesji eksperymentalnej z powodu problemów osobistych i został wycofany z badania.

leki

proszek kannabidiol o czystości 99,6% (brak innych kannabinoidów obecnych) rozpuszczony w oleju kukurydzianym w dawkach 100 i 200 mg / ml został uprzejmie dostarczony przez biosyntezę Pharma Group (BSPG-Pharm, Sandwich, UK). Roztwór CBD, tabletki klonazepamu (Rivotril®, Roche Lab) i placebo (olej kukurydziany) były pakowane w identyczne kapsułki żelatynowe., Wszyscy ochotnicy otrzymali pięć kapsułek po jednym mililitrze każda, w następujących kombinacjach: pięć kapsułek zawierających olej kukurydziany (grupa placebo); jedna kapsułka z CBD 100 mg/ml i cztery kapsułki z olejem kukurydzianym (Grupa CBD-100); trzy kapsułki z CBD 100 mg/ml i dwie kapsułki z olejem kukurydzianym (Grupa CBD-300); cztery kapsułki z CBD 200 mg/ml i jedna kapsułka z CBD 100 mg/ml (Grupa CBD-900); i jedna kapsułka z klonazepamem i cztery kapsułki z olej kukurydziany (Grupa klonazepam – Clon)., Każdy zabieg otrzymywał losowy numer i zarówno badacz odpowiedzialny za wydawanie kapsułek, jak i wolontariusz nie byli świadomi ich zawartości (podwójnie ślepa próba). Wreszcie, wybór odstępu między podawaniem leku a TPSRS został oparty na wcześniejszych badaniach farmakologicznych pokazujących, że maksymalne stężenie CBD i CLON w osoczu przyjmowanych doustnie występuje zwykle między 2 a 3 h po spożyciu (Agurell et al., 1981; Crevoisier et al., 2003; Borgwardt et al., 2008; Fusar-Poli i in., 2009; Martin-Santos et al., 2012)., CBD ulega znaczącemu efektowi pierwszego przejścia, co prowadzi do powstawania wielu metabolitów, a jego okres półtrwania u ludzi wynosi od 2 do 5 dni po podaniu doustnym. Biodostępność doustnego CBD u ludzi wynosi około 6%, co potwierdza pogląd, że ma znaczący efekt pierwszego przejścia (Zhornitsky and Potvin, 2012). Średni poziom CBD w osoczu w 1, 2 i 3 h po ostrym podaniu 600 mg wynosiły odpowiednio 0,36, 1,62 i 3,4 ng/ml (Martin-Santos et al., 2012)., Wybór dawek stosowanych w tym badaniu został oparty na wcześniejszych dowodach wykazujących, że ostre doustne podawanie 300 mg CBD miało działanie przeciwlękowe w SPST (Zuardi et al., 1993).

pomiary psychologiczne

dwa czynniki wizualnej analogowej skali nastroju (Vams), przetłumaczone i zweryfikowane na język portugalski przez Zuardiego i Karniola (1981), zostały wykorzystane do oceny poziomu lęku i działania uspokajającego podczas badania. VAMS jest samodzielnym instrumentem składającym się z 16 pozycji. Przed tpsrs każdy wolontariusz przeszedł szkolenie, aby ukończyć skalę., Badani zostali poproszeni o zaznaczenie punktu, który identyfikuje jego / jej aktualny stan subiektywny na 100-mm prostej linii umieszczonej między dwoma słowami opisującymi przeciwne Stany nastroju (np. relaxed-tense). Analiza czynnikowa portugalskiej wersji skali zidentyfikowała cztery czynniki (Zuardi et al.,, 1993): (1) „lęk”, obejmujący elementy spokojny–podekscytowany, zrelaksowany–napięty i spokojny–zmartwiony; (2) „uspokojenie”, w tym elementy alert–senny i uważny–marzyciel; (3) „zaburzenia poznawcze”, w tym szybki-dowcipny–umysłowo powolny, biegły–niekompetentny, energiczny–letargiczny, jasnowłosy-muzzy, towarzyski–wycofany, dobrze skoordynowany–niezdarny i silny-słaby; i (4) „dyskomfort”, w tym elementy zainteresowane–znudzony, szczęśliwy–słaby smutny, zadowolony–niezadowolony i polubowny–antagonistyczny (Parente et al., 2005). Od poprzednich badań z obu anksjogennych (Crippa et al., 2004; Parente et al.,, 2005) i leki przeciwlękowe, w tym CBD (Crippa et al., 2004, 2011; Bergamaschi et al., 2011a) wykazały, że tylko czynniki lękowe i uspokajające przedstawiają zmiany podczas wystąpień publicznych, wykorzystaliśmy tylko elementy tych czynników VAMS, aby skrócić czas podawania i umożliwić wykonanie protokołu. Procedura ta była wcześniej stosowana w badaniu walidacyjnym PSRST (Zuardi et al., 2013).

pomiary fizjologiczne

skurczowe ciśnienie krwi, DBP i tętno (HR) zostały zmierzone za pomocą cyfrowego sfigmomanometru (Omron, Brazylia).,

Test wystąpień publicznych w realnej sytuacji (TPSRS)

w tej procedurze każdy podmiot musi przemawiać przed grupą i w tej samej sesji eksperymentalnej uczestniczyć w widowni, gdy przemawiają inni członkowie grupy. Publiczność jest poinstruowana, aby zachować milczenie i neutralny wyraz podczas przemówień.

przeprowadzono pięć sesji eksperymentalnych z udziałem 12 osób każda (z wyjątkiem 1, która obejmowała 11 osób). Na początku sesji ochotnicy zostali poinformowani o liczbie leczenia, który otrzymają (jak opisano powyżej)., Następnie wolontariusze zostali poinstruowani, aby zająć miejsca oznaczone odpowiednimi numerami leczenia. Miejsca były numerowane w taki sposób, że pod koniec pięciu sesji osoby z każdej grupy leczonej zajmowały wszystkie możliwe miejsca. Sekwencja procedur zawsze następowała w tej samej kolejności od pierwszego do dwunastego krzesła, aby zminimalizować możliwy efekt porządku w sekwencji mówców., Na przykład osoby z grupy CBD-300 zajmowały następujące pozycje: pierwsza sesja-3, 8; druga sesja – 4, 9; trzecia sesja-5, 10; czwarta sesja-1, 6, 11; piąta Sesja – 2, 7, 12.

procedura

ochotnicy rozpoczęli sesję eksperymentalną po minimum 6 h snu i 2 h po zjedzeniu standardowego śniadania (200 ml mleka czekoladowego i 100 g chleba z margaryną).,

12 ochotników usiadło na krzesłach ułożonych w półkole, zgodnie z ustaloną z góry kolejnością według numeru leczenia przypisanego każdemu z nich i wykonało pomiary początkowe, a następnie przyjęło pięć kapsułek w odstępie 5 minut dla każdego ochotnika. Faza ta została zakończona przez 1 h. wolontariusze obejrzeli film o ptakach amazońskich lasów trwający około 20 min. Następnie pomiary powtarzano w odstępie 5 minut dla każdego obiektu (pomiar wstępny)., 2 godziny i 20 minut po tym, jak pierwszy ochotnik otrzymał zabieg, wszyscy obejrzeli film trwający około 10 minut z nagraną instrukcją testu mowy. 2 godz. i 30 min. po tym, jak pierwszy ochotnik otrzymał leczenie, zaczęli wykonywać test mowy, który trwał 5 min. Następnie pozostali ochotnicy zostali poddani testowi mowy w tej samej kolejności, w jakiej otrzymali zabiegi., Test mowy polegał na cichym przygotowaniu 1-minutowego wystąpienia na temat związany z „warunkami jednej służby publicznej w Twoim mieście”, wybranego przypadkowo z 12 opcji i ujawnionego bezpośrednio przed przygotowaniem mowy. Przygotowane przemówienie było następnie prezentowane przez 2 minuty, a pozostali uczestnicy i śledczy służyli jako słuchacze. Mowa została przerwana w połowie pomiarów., Kolejność procedur w tej fazie była następująca: a) siedzenie na krześle ustawionym przed innymi; b) wybieranie tematu mowy; c) myślenie o temacie przez 1 min; d) rozpoczęcie mowy, która została przerwana po 1 min; e) Ukończenie skali samooceny (czynniki lękowe i uspokajające VAMS) oraz pomiary fizjologiczne; f) kontynuowanie mowy przez kolejną minutę. Sekwencja ta trwała najwyżej 5 minut, tak że po 1 h wszyscy ochotnicy przeszli procedurę. Ostatnia faza badania rozpoczęła się 216 minut po przyjęciu leku przez pierwszego ochotnika., Wszystkie pomiary zostały powtórzone, zachowując 5-minutowy odstęp dla każdego ochotnika. Tabela 1 przedstawia zarys procedury eksperymentalnej.

powtarzane pomiary ANOVA punktów we współczynniku lęku VAMS wykazały istotny wpływ fazy (F3,162 = 60, 24; p<0,001), grupy (F4,54 = 3, 25; p = 0, 018) i interakcji fazy-grupy (F4, 54 = 3, 25; p=0, 018).F12, 162 = 3, 79; p< 0, 001, rysunek 1A). Porównania Post hoc pomiędzy grupami w każdej fazie wykazały znaczące różnice (p < 0.05) pomiędzy PLAC i CLON w fazie mowy i post-stres., Wyniki grupy CBD-300 znacząco różniły się od wyników grupy CBD-900 w fazie mowy oraz od wyników grupy PLAC i CBD-100 w fazie poststresowej (p < 0.05). Jako ilustracja, rysunek 1B pokazuje odwróconą krzywą odpowiedzi w kształcie litery U indukowaną przez CBD w fazie poststresowej. Jeśli chodzi o czynnik sedacji VAMS, powtarzane pomiary ANOVA wykazały znaczące skutki fazy (F2.16,116.7 = 3,11; p = 0,028) i grupy (F4,54 = 3,48; p = 0,013, rysunek 2A)., Ogólne porównanie post hoc pomiędzy grupami wykazało, że klonazepam wywoływał większe działanie uspokajające w porównaniu z innymi grupami (główny efekt leczenia). Podobny efekt zaobserwowano w fazie poststresowej (p < 0,05).

dyskusja

wykorzystaliśmy TPSRS do eksperymentalnego wywoływania lęku i zbadaliśmy, czy działanie anksjolityczne CBD u ludzi wytwarza krzywą odpowiedzi w kształcie litery U. Zgodnie z poprzednimi dowodami (Zuardi et al., 2013), protokół ten znacznie zwiększył subiektywny lęk, ciśnienie krwi i częstość akcji serca, na co wskazuje znaczący wpływ fazy znalezionej w anovie o powtarzających się pomiarach., Co więcej, tpsrs był wrażliwy w wykrywaniu anksjolitycznego działania klonazepamu, znanego leku anksjolitycznego, co sugeruje, że może być stosowany do identyfikacji potencjalnie anksjolitycznych leków.

w dawce 300 mg CBD znacznie zmniejszył subiektywny lęk w porównaniu do grupy PLAC podczas fazy Post-speech protokołu. Jednak to samo nie było prawdą dla niższej (100 mg) lub wyższej (900 mg) dawki leku., Co więcej, subiektywne wyniki lęku grupy CBD-300 również różniły się znacznie od wyników grupy CBD-900 podczas fazy mowy, a od grupy CBD-100 podczas fazy Post-mowy. Wyniki te sugerują, że ostre działanie anksjolityczne CBD po odwróconej krzywej odpowiedzi w kształcie litery U, która jest zgodna z wynikami badań na zwierzętach (Guimarães et al., 1990; Levin et al., 2014; Nazario et al., 2015; Peres et al., 2016). Co ciekawe, ta sama dawka CBD, która wywołała działanie anksjolityczne (300 mg), nie zmniejszyła skurczowego i DBP jak klonazepam., Ta dysocjacja między efektami anksjolitycznymi i sympatykoinhibicyjnymi po ostrym podaniu CBD jest zgodna z naszymi obserwacjami przy użyciu SPST u zdrowych ochotników (Zuardi et al., 1993) oraz u pacjentów z fobią społeczną (Bergamaschi et al., 2011a).

mechanizm leżący u podstaw tego wzoru efektu dawki-odpowiedzi CBD nie może być jeszcze w pełni wyjaśniony. U ludzi, limbiczne i paralimbiczne obszary mózgu wydają się być zaangażowane w anksjolityczne działanie CBD., Na przykład badania z wykorzystaniem tomografii komputerowej emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) u zdrowych ochotników i pacjentów nieleczonych lekami z SAD wykazały zaangażowanie tych samych obszarów zaangażowanych w działanie anksjolityczne CBD 400 mg, a mianowicie lewy zakręt parahippocampal i lewy kompleks amygdala-hipokamp (Crippa et al., 2004, 2011). Korzystanie z funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) u zdrowych ochotników, naukowcy odkryli, że CBD 600 mg atenuowana aktywacja w ciele migdałowatym i przedniej kory cingulate podczas rozpoznawania przerażających wyrazów twarzy (Fusar-Poli et al., 2009)., Autorzy wyjaśnili dalej, że to działanie CBD było pośredniczone przez zmiany w podkorowej łączności przedczołowej za pośrednictwem ciała migdałowatego i przedniej kory cingulate (Fusar-Poli et al., 2010).

pomimo identyfikacji obszarów mózgu, które mogą być zaangażowane w działanie anksjolityczne CBD, specyficzny mechanizm farmakologiczny odpowiedzialny za ten efekt pozostaje do wyjaśnienia., CBD jest lekiem z wieloma celami farmakologicznymi, w tym interakcją z kilkoma receptorami (CB1, CB2, GPR55, TRPV1 i 5-HT1A), zakłóceniem wychwytu i metabolizmu endokannabinoidów oraz zwiększeniem neurogenezy hipokampa w mózgu dorosłego (Zuardi et al., 2017). Kilka badań potwierdziło udział receptorów 5-HT1A w ostrym działaniu przeciwlękowym CBD., Na przykład, efekt anksjolityczny wywołany przez ogólnoustrojowe lub wewnątrz-grzbietowe periaqueductal gray (DPAG) zastrzyki CBD u szczurów zapobiega antagonista receptora 5-HT1A (Campos i Guimarães, 2008; Soares et al., 2010). Podobna interakcja między receptorami CBD i 5-HT1A w innych strukturach mózgu związanych z kontrolą zachowań podobnych do lęku, takich jak jądro łóżkowe prążka końcowego lub prelibic kory czołowej, jest również zaangażowana w tłumienie odpowiedzi lękowych (Gomes et al., 2011, 2012; Fogaça et al., 2014)., W hodowanych komórkach stwierdzono, że CBD działa jako agonista receptora 5-HT1A (Russo et al., 2005), chociaż ostatnie badania sugerują, że nie ma to miejsca w warunkach in vivo. Ułatwienie 5-HT1A-mediated neuroprzekaźnictwa przez CBD nie wydaje się obejmować blokadę wychwytu zwrotnego 5-HT lub zmiany w ekspresji mRNA 5-HT1A w DPAG po przewlekłym podawaniu CBD (Campos et al., 2013). Obserwacje te sugerują, że modulacja receptorów 5-HT1A przez CBD jest złożona i może obejmować interakcje allosteryczne (Rock et al., 2011).,

jak wspomniano wcześniej, mechanizmy odpowiedzialne za odwróconą krzywą odpowiedzi dawki w kształcie litery U CBD są słabo poznane. Mogą one obejmować interakcje z receptorem waniloidowym 1 lub TRPV1. Przy wysokich stężeniach CBD może aktywować te receptory i ułatwiać uwalnianie glutaminianu i reakcje obronne (Guimarães et al., 1991; Campos i Guimarães, 2009). Mechanizm ten może maskować działanie anksjolityczne CBD za pośrednictwem receptorów 5-HT1A., Testowanie tej możliwości za pomocą zastrzyków wewnątrz DPAG u szczurów, Campos i Guimarães (2009) wykazało, że wstępne leczenie antagonistą TRPV1 (kapsazepiną) zmieniło wyższą i nieskuteczną dawkę CBD w anksjolityczną. Pozostaje do przetestowania, jeśli podobny mechanizm jest również zaangażowany w krzywej dawki-odpowiedzi w kształcie litery U zaobserwowanej w naszym badaniu. Spółgłoska z poprzednimi dowodami wskazującymi, że CBD ma słabsze właściwości uspokajające w porównaniu z benzodiazepinami (Zuardi et al., 1993), dawka anksjolityczna CBD (300 mg) wywołała znacznie niższy poziom sedacji niż klonazepam., Jest to zaleta, którą należy podkreślić, ponieważ sedacja i zaburzenia koordynacji ruchowej są jednymi z najczęstszych niepożądanych skutków benzodiazepin, oprócz potencjalnego uzależnienia, deficytów poznawczych i objawów odstawiennych, zwłaszcza w podeszłym wieku (Sgnaolin et al., 2016). Te działania niepożądane nie zaobserwowano przy użyciu CBD (Bergamaschi et al., 2011b).

przedstawione tutaj wyniki należy interpretować ostrożnie, biorąc pod uwagę ograniczenia naszego badania., Po pierwsze, byłoby pożądane, aby zmierzyć stężenie CBD w osoczu i klonazepamu i odnieść te pomiary do wielkości poziomów lękowych; bez krzywej dawka-odpowiedź, wątpliwości pozostają na temat tego, czy efekty CBD rzeczywiście podążają za odwróconą krzywą w kształcie litery U. Należy jednak zauważyć, że poprzednie badania nie były w stanie ustalić bezpośredniego związku między poziomami CBD w osoczu a jego efektami klinicznymi (Agurell et al., 1986). Ponadto mała wielkość próby ogranicza statystyczną moc badania., Ponadto, projekt badania nie pozwala nam wykluczyć możliwość, że inna umiarkowana dawka (na przykład, 400 lub 600 mg) może mieć jeszcze większe działanie przeciwlękowe. Na przykład, poprzednie badania wykazały ostre działanie przeciwlękowe 400 mg CBD w badaniach SPECT u zdrowych ochotników (Crippa et al., 2004) oraz u pacjentów z fobią społeczną (Crippa et al., 2011) i CBD 600 mg w eksperymencie fMRI ze zdrowymi mężczyznami (Bhattacharyya et al., 2010)., Chociaż nie jest to konieczne dla tego badania proof of concept, ograniczenia te można przezwyciężyć w przyszłych badaniach, badając kolejne 2-3 dawki od 300 do 900 mg w celu ustalenia prawdziwego wskaźnika terapeutycznego.

wnioski

nasze wyniki są zgodne z dowodami z badań przedklinicznych i popierają pogląd, że CBD indukuje ostre działanie anksjolityczne z odwróconą krzywą odpowiedzi w kształcie litery U u ludzi. Wyniki te podkreślają znaczenie starannego wyboru zakresów dawek podczas badania potencjalnych efektów terapeutycznych CBD., Dalsze badania oceniające krzywą dawka-odpowiedź CBD w innych warunkach, takich jak schizofrenia, ból, padaczka i choroba Parkinsona i obejmujące przewlekłe podawanie CBD są niezbędne do przełożenia przedklinicznych dowodów w praktyce klinicznej i określenia dokładnego okna terapeutycznego CBD dla każdego stanu.

wkład autora

Eksperymenty przeprowadziły nr., AS I SB. AZ i FG przeprowadziły analizę statystyczną. AZ napisał pierwszy szkic rękopisu., Wszyscy autorzy przyczynili się i zatwierdzili ostateczny rękopis.

Oświadczenie o konflikcie interesów

AZ, JH, FG i JC są współautorami (Mechoulam R, JC, Guimaraes FS, AZ, JH, Breuer a) patentu „fluorowane związki CBD, ich kompozycje i zastosowania. Pub. Nie.: WO/2014/108899. Numer Zgłoszenia Międzynarodowego: PCT / IL2014 / 050023 ” Def. My nie. Reg. 62193296; 29.07.2015; INPI w dniu 19.08.2015 (BR1120150164927). Uniwersytet w São Paulo uzyskał licencję patentową na Phytecs Pharm (uchwała USP nr 15.1.130002.1.1)., Uniwersytet w São Paulo ma umowę z Prati-Donaduzzi (Toledo, Brazylia), aby „opracować produkt farmaceutyczny zawierający syntetyczny kanabidiol i udowodnić jego bezpieczeństwo i skuteczność terapeutyczną w leczeniu padaczki, schizofrenii, choroby Parkinsona i zaburzeń lękowych.”JH i JC otrzymały wsparcie podróży od BSPG-Pharm.

pozostali autorzy oświadczają, że badanie zostało przeprowadzone przy braku jakichkolwiek relacji handlowych lub finansowych, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.,

recenzenci RWG, KA i redaktor handlingowy zadeklarowali wspólną przynależność, a redaktor handlingowy stwierdza, że proces mimo to spełniał standardy rzetelnej i obiektywnej recenzji.

podziękowania

AZ, JH, FG i JC są laureatami nagrody stypendialnej Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq, Brazylia). Niniejsze badanie było wspierane przez dotację CNPq (CNPq / MS / SCTIE / DECIT N∘ 26/2014 – Pesquisas sobre Distúrbios Neuropsiquiátricos; 466805/2014-4) i bspg-Pharm (Sandwich, UK) uprzejmie dostarczył CBD bez żadnych kosztów.,