Desmoplastic Small Round Cell Tumor: Current Management and Recent Findings (Polski)

Abstract

desmoplastic small round cell tumor (DSRCT) jest rzadkim i wysoce agresywnym nowotworem mezenchymalnym, który rozwija się w jamie brzusznej młodych mężczyzn dorosłych. U pacjentów zazwyczaj występują objawy sarkomatozy brzusznej. Rozpoznanie opiera się na histologicznej analizie biopsji, które zazwyczaj wykazują małe okrągłe niebieskie komórki w gniazdach oddzielonych obficie desmoplastycznym stromem., DSRCT wiąże się z unikalną translokacją chromosomów t (11: 22) (P 13; q 12), która obejmuje geny EWSR1 i WT1. Rokowanie jest szczególnie słabe; mediana przeżycia waha się od 17 do 25 miesięcy, głównie ze względu na prezentację większości pacjentów z chorobą przerzutową. Zarządzanie DSRCT pozostaje trudne i obecne Schematy brak znaczącej szybkości utwardzania pomimo stosowania agresywnych zabiegów, takich jak polichemoterapia, debulking chirurgii i całego promieniowania jamy brzusznej., Kilka metod jest ocenianych w celu poprawy przeżycia: dodanie chemioterapii i terapii celowanych do standardowego protokołu neoadiuwantowego, zakończenie resekcji chirurgicznej z HIPEC, pooperacyjny IMRT, leczenie przerzutów do wątroby z embolizacją wątroby Mikrosferą itru.

1. Wprowadzenie

Desmoplastic small round cell tumor (dsrct) jest rzadkim i wysoce agresywnym nowotworem mezenchymalnym, który został po raz pierwszy opisany jako osobna tożsamość w 1989 roku przez Geralda i Rosai ; od tego czasu w literaturze opisano mniej niż 200 przypadków.,

DSRCT rozwija się głównie u młodzieży i młodych dorosłych z silną przewagą mężczyzn; średni wiek w momencie rozpoznania wynosi około 22 lat i waha się od 6 do 49 lat, stosunek mężczyzn do kobiet wynosi 4 : 1 . Guz zazwyczaj rozwija się w jamie brzusznej, inwazja omentum z wielu implantów otrzewnowych udziałem przepony, śledziony hilum, krezki jelita cienkiego i grubego, i otrzewnej miednicy. Zajęcie narządów jest niejednoznaczne i wtórne, z wątrobą i płucami jako dwoma częstymi miejscami choroby przerzutowej poza otrzewną., W literaturze opisano występowanie narządów pozaotrzewnowych, takich jak jądra, jajniki i opłucna. Odległe przerzuty mogą wystąpić później .

podobnie jak w przypadku innych guzów wewnątrzbrzusznych, pacjenci mogą być bezobjawowe przez długi czas i diagnoza jest podejmowana, gdy obciążenie guza jest duże. Klinicznie u pacjentów występują objawy sarkomatozy brzusznej, takie jak wodobrzusze, bóle brzucha i / lub wzdęcia, zaparcia lub niedrożność jelit, wymioty i utrata masy ciała.,

obrazowanie jamy brzusznej za pomocą ultradźwięków, tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego ujawnia wiele mas otrzewnowych (od guzków wielkości milimetra do arkuszy zbierających się i kilkudziesięciu do setek guzków do 20 cm lub więcej). W celu uzyskania pełnej inscenizacji zwykle stosuje się wyszukiwanie przerzutów trzewnych (wątrobowych i/lub płucnych) z tomografią komputerową.

2. Diagnoza i inscenizacja

diagnoza opiera się na histologicznej analizie biopsji, która zazwyczaj pokazuje małe okrągłe niebieskie komórki w gniazdach oddzielonych obficie stromą desmoplastyczną., Za pomocą mikroskopii świetlnej komórki nowotworowe wykazują immunohistochemiczną reaktywność dla markerów nabłonkowych (keratyny, antygenu błony nabłonkowej), neuronowych (enolazy specyficznej dla neuronów) i mięśniowych (desmin). DSRCT wiąże się z unikalną translokacją chromosomów t (11: 22) (P 13; q 12), która obejmuje geny EWSR1 i WT1 . Translokacja powoduje fuzję 2 genów z ekspresją onkogennego chimerycznego białka EWSR1-WT1, które działa jako regulator transkrypcyjny, który zmienia ekspresję genów i ostatecznie pozwala na wzrost guza.,

DSRCT należy do dużej rodziny małych okrągłokomórkowych guzów dziecięcych, wraz z PNET (mięsakiem Ewinga), mięsakiem pęcherzykowym i embrionalnym prążkowanym, słabo zróżnicowanym mięsakiem maziowym i guzami prążkowanymi.

klasyfikacja stopnia zaawansowania choroby i stopnia jest niezbędna w zarządzaniu pacjentem i pozwala na porównanie różnych strategii terapeutycznych. Jednak obecnie nie ma zatwierdzonego systemu oceny zaawansowania DSRCT, a stosowanie oceny zaawansowania UICC w odniesieniu do mięsaka prowadziłoby do klasyfikacji prawie wszystkich pacjentów jako chorych w stadium IV., Pomimo agresywnego leczenia multimodalnego, mediana przeżycia waha się od 17 do 25 miesięcy, przy czym mniej niż 20% pacjentów osiąga 5-letnie przeżycie.

zaproponowano kilka systemów klasyfikacji raka otrzewnej. Taka klasyfikacja jest niezbędna do kategoryzacji pacjentów oraz proponowania i porównywania różnych strategii terapeutycznych. Obecnie stosowanym systemem inscenizacji jest indeks raka otrzewnej (PCI), opisujący 4 etapy . Rysunek 1 przedstawia PCI.,

Rysunek 1

ostatnio badacze z MD Anderson Cancer Center zaproponowali nowy system zaawansowania oparty na PCI oraz obecności przerzutów do wątroby i przerzutów pozabrzusznych . Tabela 1 przedstawia ten system staging.,r>

I <12 No No II >12 No No III Any PCI Yes No IV Any PCI Yes or no Yes

Table 1

Although promising this staging system needs to be validated in larger cohorts and in other institutions.,

3. Biologia molekularna

unikalna translokacja występująca w DSRCT obejmuje geny EWSR1 i WT1. EWSR1 koduje białko EWS, które jest członkiem rodziny białek wiążących RNA FET, podczas gdy WT1 koduje czynnik transkrypcyjny palca cynkowego. T (11; 22) Znalezione w DSRCT prowadzi do fuzji 5 do 9 pierwszych eksonów EWSR1 i 3 ostatnich eksonów WT1 . Produktem fuzyjnym jest białko 59 kDa zawierające N-końcową część EWS, która ma silne właściwości transaktywacyjne, oraz trzy ostatnie domeny palca cynkowego WT1, które działają jako domena wiążąca., Białko chimeryczne EWSR1-WT1 działa zatem jako onkogenny czynnik transkrypcyjny, o czym świadczy jego zdolność do przekształcania komórek NIH3T3 . Zidentyfikowano kilka celów transkrypcyjnych Chimery EWSR1-WT1, takich jak czynnik wzrostu pochodzenia płytek krwi a (PDGFA), receptor β il2, czynnik białaczki szpikowej 1 (MLF1) lub receptor insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF1-R); jednak ich dokładny wkład w transformację i ich potencjał terapeutyczny pozostają słabo poznane.

4., Leczenie pacjentów z DSRCT

leczenie DSRCT pozostaje trudne z niską skutecznością, pomimo kombinacji agresywnych zabiegów, takich jak polichemoterapia, operacja usuwania grudek i całe promieniowanie jamy brzusznej.

agresywne chirurgiczne debulowanie jest podstawą strategii terapeutycznej. Operacja Debulking jest definiowana jako ostateczne usunięcie co najmniej 90% obciążenia guza. Dwa retrospektywne badania czynników prognostycznych u 32 i 66 pacjentów z DSRCT, odpowiednio, zidentyfikowały resekcję guza brutto jako wysoce istotny czynnik predykcyjny przedłużonego przeżycia całkowitego ., Lal i in. odnotowano 3-letnie przeżycie u 58% pacjentów leczonych debulkingiem w porównaniu z żadnymi osobami, które przeżyły dłużej niż 3 lata w kohorcie nieresekcji ().

dsrct jest znany jako co najmniej w pewnym stopniu chemoczuły i radioczuły guz. Główna seria oceniająca skuteczność chemioterapii została opisana w 1996 roku przez Kushnera i wsp. . Dwunastu pacjentów było leczonych protokołem P6: 7 cykli chemioterapii cyklofosfamidem (4200 mg/m2 pc.), doksorubicyną (75 mg/m2 pc.) i winkrystyną (HD-CAV) na przemian z ifosfamidem (9 do 12 mg/m2 pc.) i etopozydem (500 do 1000 mg/m2 pc.)., Wszystkie guzy odpowiedziały na HD-CAV, ale nie było pełnej odpowiedzi patologicznej. Dwóch pacjentów zmarło po chemioterapii (1 zespół Budd-Chiariego i 1 Powikłanie zakaźne). Po odpowiedzi na ten schemat indukcji, podjęto próbę resekcji guza; miejscową radioterapię i mieloablacyjny schemat obejmujący tiotepę (900 mg/m2 pc.) i karboplatynę (1500 mg/m2 pc.) z ratowaniem komórek macierzystych podano odpowiednio 5 i 4 pacjentom. Mediana czasu przeżycia wynosiła 19 miesięcy dla wszystkich pacjentów i 22 miesiące dla 7 pacjentów, którzy uzyskali pełną odpowiedź na chemioterapię., Trwające badanie NCI ocenia dodanie irynotekanu, temozolomidu i bewacyzumabu do protokołu P6. Nie jest również jasne, czy tak wysokie dawki chemioterapii są bardziej przydatne niż standardowe dawki chemioterapii stosowane w mięsaku Ewinga i podobnych małych guzach okrągłokomórkowych. Biorąc pod uwagę słabe przeżycie pomimo tak wysokich dawek chemioterapii, w populacji dorosłych zazwyczaj stosuje się niższe dawki niż te opisane w pracy Kushnera.,

gdy takie agresywne strategie nie są możliwe, w literaturze znajduje się kilka opisów przypadków opisujących umiarkowaną aktywność w przypadku stosowania schematu leczenia opartego na antracyklinach, trabektedynie lub temsyrolimusie .

Tabela 2 przedstawia skuteczność leczenia w leczeniu nawrotów.

Several authors have advocated the use of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) following optimal debulking in patients with DSRCT., Większość pacjentów z dsrct obecnych z dziesiątkami do setek guzków na otrzewnej i chirurgiczne wycięcie zapewniające brak mikroskopowych pozostałości jest prawie niemożliwe do osiągnięcia. Skuteczność HIPEC została już ustalona w rakowiakowatości otrzewnowej wtórnej do raka jajnika, przedłużając przeżycie kosztem zwiększonej toksyczności. W DSRCT HIPEC podawano w postaci podgrzanej cisplatyny w dawce od 100 do 150 mg/m2 pc. Po kilku przypadkach raporty, Hayes-Jordan et al. wydana w 2010 roku jedyna seria DSRCT traktowana HIPEC . Przegląd retrospektywny przeprowadzono u 24 pacjentów z DSRCT., Trzy podgrupy zostały zdefiniowane w zależności od sposobu leczenia i porównane: 9 pacjentów nie zostało poddanych zabiegowi chirurgicznemu i leczono chemioterapią i (lub) radioterapią (Grupa 1), 7 pacjentów poddano zabiegowi odciążania (Grupa 2), a 8 pacjentów poddano zabiegowi cytoredukcyjnemu i HIPEC (Grupa 3). Wszyscy pacjenci otrzymywali chemioterapię Neo-adiuwantową, a niektórzy z nich radioterapię jamy brzusznej, przeszczep komórek macierzystych i (lub) immunoterapię. W raporcie Aguilery podawano pooperacyjną chemioterapię 12 cyklami temozolomidu i irynotekanu ., 3-letnie przeżycie u pacjentów poddanych zabiegom cytoredukcyjnym z zastosowaniem HIPEC wynosiło 71%, nie różniło się statystycznie w porównaniu z 62% 3-letnim przeżyciem u pacjentów leczonych samą operacją. Autorzy wyjaśniają brak istotności statystycznej przy ograniczonej wielkości próby. I odwrotnie, operacja z HIPEC lub bez hipec wyraźnie poprawia przeżycie w porównaniu z pacjentami leczonymi samą terapią medyczną(26% przeżycie przez 3 lata)., Dwa ważniejsze przesłania przynosi artykuł: po pierwsze, HIPEC wydaje się bezpieczniejszy technicznie u dzieci (a nie u dorosłych); po drugie, obecność przerzutów do wątroby nie jest niezależnym pejoratywnym czynnikiem prognostycznym, ale choroba poza brzuchem jest. Trwa prospektywne badanie II fazy, aby lepiej określić korzyści z HIPEC dodanego do operacji cytoredukcyjnych w DSRCT. Ogólnie, dane dotyczące stosowania HIPEC u pacjentów z DSRCT są ograniczone i technika ta nie jest zalecana w leczeniu pacjentów z DSRCT poza badaniami klinicznymi.,

radioterapia całego brzucha (WAP) została również zaproponowana jako uzupełnienie (kompletnej) operacji w celu poprawy kontroli lokalnej. Jest to oparte na raporcie od śledczych w Memorial Sloan Kettering Cancer Center badających WAP u pacjentów z DSRCT. W badaniu tym pacjenci otrzymywali chemioterapię indukcyjną w schemacie P6 przez 7 cykli., Po chemioterapii i maksymalnym chirurgicznym usunięciu guza, 21 pacjentów otrzymało radioterapię promieniowaniem zewnętrznym na cały brzuch i miednicę w dawce 30 Gy plus napromieniowanie pozostałych miejsc guza u pacjentów z chorobą resztkową brutto. WAP był związany ze znaczną toksycznością żołądkowo-jelitową i hematologiczną (wymagającą przetoczenia krwinek czerwonych i wsparcia GCSF u niektórych pacjentów). Toksyczność długotrwała obejmowała niedrożność jelita cienkiego (7/21 pacjentów) i zwężenie moczowodu (2/21 pacjentów)., Ponadto większość pacjentów nawróciła (16 z 21, 76%) i ostatecznie zmarła z powodu choroby, podczas gdy jeden pacjent zmarł na ostrą białaczkę, podczas gdy w pełnej odpowiedzi. Wszystkie 16 nawrotów obserwowano w polu promieniowania. Ogółem tylko 2 pacjentów (10%) było żywych i wolnych od choroby w ostatniej obserwacji, dane, które nie różnią się od innych serii przypadków w literaturze.

Ostatnio Pinnix i in. zgłoszono serię 8 pacjentów leczonych radioterapią modulowaną intensywnością abdominopelvic (IMRT) po neoadiuwantowej chemioterapii i operacji usuwania ubytków (i HIPEC dla 7 pacjentów)., Stwierdzają, że pooperacyjny IMRT jest wykonalny i dobrze tolerowany po agresywnym zabiegu chirurgicznym bez objawów trawiennych 4. stopnia, transfuzji krwinek czerwonych tylko u 2 pacjentów i cytopenii 4. stopnia tylko u 1 pacjenta. Nie odnotowano żadnej innej cytopenii. Wśród tych 8 pacjentów tylko u 1 nie doszło do nawrotu choroby po 20 miesiącach obserwacji. Na podstawie tych doniesień, radioterapia WAP (WAP-RT) wydaje się wykonalna u pacjentów z DSRCT, ale wiąże się ze znaczną toksycznością i ograniczoną skutecznością. Ponownie, bez sygnału przeżycia w badaniach do tej pory, trudno jest zalecić tę modalność poza badaniem klinicznym.,

Ostatnio Subbiah i in. opisano przypadek młodego pacjenta z przerzutami do wątroby DSRCT opornego na chemioterapię z powodzeniem leczonego mikrosferami itru podawanymi przez embolizację tętnicy wątrobowej z wyraźną odpowiedzią metaboliczną na PET-CT . Biorąc pod uwagę stwierdzenie choroby otrzewnej u większości pacjentów, wydaje się, że terapia infuzją tętnicy wątrobowej będzie miała bardzo ograniczone miejsce w leczeniu DSRCT.

5., Wnioski

pomimo jego Rzadkości, kilka nowych procedur zostały przetestowane w DSRCT w tym szczególnie ciężkiego guza dotykającego dzieci, bez dowodów użyteczności klinicznej. Połączenie polichemoterapii opartej na mięsaku Ewinga i operacji usuwania tkanki tłuszczowej stanowi standard opieki na początku 2012 roku. Nic dziwnego, że pacjenci mający udane chirurgiczne debulking i reagujący choroby na chemioterapię wydają się mieć najlepszy wynik w porównaniu do grup pacjentów, którzy nie osiągają zarówno korzystnych wyników., Wpływ nowych technik, takich jak HIPEC lub IMRT, musi być jasno określony, najlepiej w kontekście prospektywnych randomizowanych badań klinicznych, ponieważ dane retrospektywne do tej pory nie dają pozytywnego sygnału przeżycia. Cały genom uporządkowywać DSRCT jest trwający utożsamiać mutacje, pojedynczy nucleotide polimorfizmy lub kopiować number zmiany kojarzą z te guzy odkrywać patogenezę i otwierać medycznych terapeutycznych możliwości.