„wszystko, co błyszczy nie jest złotem” (przysłowie)
bezpieczeństwo nowych leków nigdy nie było tak ugruntowane, jak sugerują promocje firm farmaceutycznych. Pracownicy służby zdrowia i konsumenci stali się bardziej świadomi tego faktu, usuwając z rynku powszechnie stosowane leki, takie jak rofekoksyb. Obecnie tiazolidynodiony, lepiej znane jako „glitazony”, są podejrzane o wywoływanie poważnych, wcześniej niespotykanych działań niepożądanych., Biorąc pod uwagę te obawy, co można powiedzieć o roli tiazolidynodionów w terapii trzeciego rzutu słabo kontrolowanej cukrzycy typu 2?
istnieje kilka powodów, dla których wcześniej nieopisane działania niepożądane pojawiają się po wprowadzeniu leku do obrotu. Zanim nowy lek zostanie zarejestrowany do użytku, musi przejść rygorystyczną serię badań klinicznych, ale całkowita liczba pacjentów, którzy otrzymali lek rzadko przekracza 3000, zanim zostanie wprowadzony do obrotu., Nieuchronnie wszelkie działania niepożądane, na przykład toksyczność wątroby, występujące u mniej niż 1 na 1000 osób, mogą nie zostać wykryte, dopóki lek nie zostanie szerzej stosowany. Po drugie, jeśli lek powoduje wzrost częstej choroby, takiej jak zawał mięśnia sercowego, efekt zostanie wykryty tylko w odpowiednio zaprojektowanych dużych badaniach lub badaniach epidemiologicznych. Po trzecie, czas trwania wczesnych badań klinicznych rzadko przekracza kilka tygodni lub miesięcy, a pacjenci są często nietypowe w populacji, która będzie przyjmować nowy lek przez wiele lat., W końcu i coraz częściej wiele nowych leków działa na receptory komórkowe, które mają wiele funkcji oprócz tej, której celem jest terapia lekowa. Zmiana jednej funkcji może mieć niezamierzony wpływ na inne.
wszystkie te problemy dotyczą glitazonów, które działają poprzez stymulację aktywowanego przez proliferatory peroksysomów receptora gamma (PPARy). Receptory te występują w większości tkanek ciała, w tym w tętnicach, i pośredniczą w wielu podstawowych funkcjach poza ich użytecznym wpływem na redystrybucję tkanki tłuszczowej i kontrolę glikemii., Troglitazon, pierwszy glitazon wprowadzony do obrotu, został wycofany z obrotu z powodu śmierci spowodowanej niewydolnością wątroby. Ściśle powiązany lek, muriglitazar, który stymuluje zarówno receptory PPARy, jak i Alfa, nasila niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe. Został wycofany przez producenta po odrzuceniu przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA). Pioglitazon i rozyglitazon, dwa agonisty receptora PPARy dostępne w Australii, nie powodują poważnych uszkodzeń wątroby, ale wywołują przyrost masy ciała, zatrzymanie płynów i niewydolność serca. W jednym z badań stwierdzono, że w ciągu 40 miesięcy częstość występowania niewydolności serca wynosiła 8.,2% u pacjentów przyjmujących tiazolidynodiony w porównaniu z 5, 3% w grupie kontrolnej.1leki są zatem przeciwwskazane u pacjentów z niewydolnością serca (Klasa III lub IV New York Heart Association).
ostatnie dane sugerują, że dalsze skojarzenia między glitazonami, zdarzeniami sercowo-naczyniowymi 2, 3pioglitazonem i rozyglitazonem były związane ze zwiększeniem częstości złamań obwodowych u kobiet po menopauzie, szczególnie w obrębie kości ramiennej, dłoni i stóp. Istnieją również badania sugerujące, że rozyglitazon może zmniejszać tworzenie się i gęstość kości.,4
metaanaliza wykazała istotne zwiększenie ryzyka zawału mięśnia sercowego podczas stosowania rozyglitazonu i tendencję do zwiększonego ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. (W porównaniu z innymi metodami leczenia, stosunek szans na zastosowanie rozyglitazonu wynosił 1,43 w przypadku zawału mięśnia sercowego i 1,64 w przypadku zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych2) wyniki te zostały zakwestionowane na podstawie metodologii5, ale istnieją wystarczające wątpliwości, aby uzasadnić ostrożność przy przepisywaniu leku dla wrażliwej populacji chorych na cukrzycę, już z wysokim ryzykiem wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych.,Aktualne dane sugerują, że pioglitazon może nie nasilać zdarzeń sercowo-naczyniowych, ale przyczyny tej różnicy nie są znane.
Jakie są konsekwencje tych wyników dla pacjentów ze słabo kontrolowaną cukrzycą typu 2? Po pierwsze, wszyscy pacjenci powinni być oceniani pod kątem osteoporozy i ryzyka złamań i odpowiednio zarządzani. Rozsądnie byłoby nie rozpoczynać leczenia glitazonem u osób, u których w przeszłości występowały złamania lub osteoporoza.,
w Australii pacjenci rozważani do leczenia glitazonem będą już przyjmować metforminę, sulfonylomocznik lub oba te leki i będą mieli słabą kontrolę glikemii z objawami lub bez objawów. Celem dalszego obniżenia stężenia glukozy we krwi jest zmniejszenie częstości występowania zarówno makro -, jak i mikronaczyniowych chorób. Jeszcze lepsze wyniki można osiągnąć dodatkowo poprawiając kontrolę ciśnienia krwi.7TE cele powinny mieć wysoki priorytet u wszystkich pacjentów, ale czy glitazony są najlepszym sposobem na ich osiągnięcie?, Wykazano, że powodują one spowolnienie postępu cukrzycy typu 2 w ciągu czterech lat8, ale jest to jedynie zastępcza miara wyników długoterminowych.
alternatywną terapią u tych pacjentów jest insulina. Jest on tak samo skuteczny jak glitazony w leczeniu zastępczym, takim jak kontrola glikemii i był stosowany w długoterminowych badaniach wykazujących zmniejszenie liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych. Wszyscy pacjenci kwalifikujący się do rozpoczęcia leczenia glitazonem powinni zatem mieć możliwość wyboru leczenia insuliną. Większość boi się zastrzyków, a wielu lekarzy uważa, że rozpoczęcie leczenia insuliną jest zniechęcające., Z mojego doświadczenia wynika, że większość pacjentów przyznaje, że insulina jest o wiele łatwiejsza w użyciu, niż się obawiali.
u pacjentów, którzy już przyjmowali jeden z glitazonów, pierwszym działaniem powinno być sprawdzenie jego skuteczności. Ponieważ u 25-30% pacjentów nie stwierdzono znaczącej poprawy kontroli glikemii po ośmiu tygodniach, należy przerwać podawanie glitazonu i rozpocząć podawanie insuliny., Pacjenci, u których nastąpiła bardzo dobra poprawa kontroli glikemii i u których nie występują jawne choroby serca, mogą kontynuować leczenie glitazonem, lecz powinni zostać poinformowani o występujących problemach i poddać się ścisłemu leczeniu ze względu na inne czynniki ryzyka. U pacjentów z odpowiedzią pośrednią należy omówić zalety i wady, ale należy poinformować ich o znanej, długotrwałej skuteczności insuliny.
te rozwijające się problemy z tiazolidynodionami wzmacniają fakt, że nowe nie zawsze jest lepsze. Nie mamy wszystkich odpowiedzi, więc konieczne będzie zmodyfikowanie przepisywania, ponieważ więcej informacji stanie się dostępnych.