Susan Lindquist jest pracownikiem naukowym w Howard Hughes Medical Institute, mieszczącym się na Wydziale Genetyki Molekularnej i biologii komórki Uniwersytetu w Chicago. Odpowiada:
„’Prion' to termin użyty po raz pierwszy na określenie tajemniczego czynnika zakaźnego odpowiedzialnego za kilka chorób neurodegeneracyjnych występujących u ssaków, w tym chorobę Creutzfeldta-Jakoba (CJD) u ludzi., Samo słowo wywodzi się od „białkowej cząsteczki zakaźnej”; odnosi się do początkowo heretyckiej hipotezy, że czynnik zakaźny powodujący te choroby składa się tylko z białka, bez genomu kwasu nukleinowego. (Wszystkie znane wcześniej patogeny, takie jak bakterie i wirusy, zawierają kwasy nukleinowe, które umożliwiają im rozmnażanie.) Hipoteza prionowa wyjaśniała, dlaczego tajemniczy czynnik zakaźny jest odporny na promieniowanie ultrafioletowe, które rozkłada kwasy nukleinowe, ale jest podatny na substancje zakłócające działanie białek.,
„przełom nastąpił, gdy naukowcy odkryli, że czynnik zakaźny składa się głównie z białka znajdującego się w błonach normalnych komórek, ale w tym przypadku białko ma zmieniony kształt lub konformację. Niektórzy naukowcy postawili hipotezę, że zniekształcone białko może wiązać się z innymi białkami tego samego typu i nakłaniać je do zmiany ich konformacji, tworząc reakcję łańcuchową, która propaguje chorobę i generuje nowy materiał zakaźny., Od tego czasu Gen tego białka został pomyślnie sklonowany, a badania z użyciem transgenicznych myszy wzmocniły hipotezę prionu. Dowody na poparcie tej hipotezy są obecnie bardzo silne, choć nie są niepodważalne.
„badania nad chorobami prionowymi przyspieszyły ostatnio z kilku powodów. Po pierwsze, rosnące dowody eksperymentalne wywołały duże zainteresowanie czymś, co wydaje się być zupełnie nowym rodzajem mechanizmu choroby., Po drugie, wykazanie, że priony są odpowiedzialne za chorobę „wściekłych krów” (gąbczasta encefalopatia bydła), która zainfekowała dużą liczbę bydła w Wielkiej Brytanii i spanikowała społeczeństwo, nadało nową pilność poszukiwaniom lekarstwa-zwłaszcza od odkrycia, że zakażone krowy mogą być odpowiedzialne za kilka nowych przypadków CJD u ludzi. Wreszcie, ja i moi koledzy ustaliliśmy niedawno, że zjawisko podobne do zakażenia prionem istnieje w drożdży.,
„w przypadku drożdży zjawisko polega na przejściu określonej cechy genetycznej z komórek macierzystych do komórek potomnych, a nie na przeniesieniu czynnika zakaźnego z jednej osoby na drugą. Te cechy genetyczne były znane od wielu lat, ale ich zaskakujące wzorce dziedziczenia (na przykład mogą być przekazywane przez cytoplazmę komórki, a nie jądro, w którym znajduje się DNA) wymknęły się wyjaśnieniu. Teraz wiemy, że cecha genetyczna jest przenoszona przez białka, które są zakodowane w jądrze, ale które mogą zmienić ich konformację w cytoplazmie., Po tej zmianie, rekonfigurowane białka indukują inne nowo wytworzone białka tego samego typu, aby również zmienić ich konformację. Molekularne badania genetyczne drożdży powinny przyspieszyć rozwiązywanie podstawowych pytań dotyczących działania łańcuchowych reakcji fałdowania białek. Co ważniejsze, sugeruje, że mechanizm prionowy jest wszechobecny wśród żywych istot i może być odpowiedzialny za wiele zjawisk innych niż choroby neurodegeneracyjne, takie jak CJD.,”
Mark Rogers z department of zoology and the Biotechnology Centre at University College, Dublin, dodaje kilka dalszych informacji:
„termin” prion ” został wymyślony przez Stanleya B. Prusinera z University of California School Of Medicine w San Francisco w 1982 roku, aby odróżnić czynnik zakaźny powodujący trzęsawkę owiec, chorobę Creutzfeldta-Jakoba (CJD) u ludzi i gąbczastą encefalopatię bydła (BSE) u bydła od innych, bardziej typowych czynników zakaźnych., Hipoteza prionu zakłada, że choroby te są spowodowane nie przez konwencjonalny wirus lub bakterię, ale przez białko, które przyjęło nieprawidłową formę.
„proces, w którym zachodzi ta zmiana, nie jest jasny i trwa wiele prac nad ustaleniem struktury białka prionowego zarówno w jego normalnej, jak i nieprawidłowej formie. Niedawno naukowcy opracowali model molekularny obu wariantów i opublikowali prace opisujące strukturę białek prionowych (wytwarzanych przez bakterie E. coli, które zostały zmienione za pomocą technik rekombinacji DNA)., Dalsze prace z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego i krystalografii rentgenowskiej powinny pomóc nam zrozumieć kluczowe elementy strukturalne, które pozwalają prionowi współdzielić normalną formę komórkową w odmianę produkującą chorobę. Jest prawdopodobne, że inne składniki komórkowe pomagają w tym procesie, więc praca nad zrozumieniem biologii komórki obu form białka jest również niezbędna.,”
Shaun Heaphy w katedrze mikrobiologii i Immunologii Uniwersytetu w Leicester przedstawia ten przegląd:
” wiele śmiertelnych chorób neurodegeneracyjnych u ludzi, takich jak choroba Creutzfeldta-Jakoba (CJD), choroba kuru i Gerstmanna-Strżslera-Scheinkera (GSS), uważa się za wywołane przez czynnik zakaźny znany jako prion. Priony wywołują również choroby u wielu innych zwierząt, w tym trzęsawki owiec i gąbczastej encefalopatii bydła (BSE) u krów. Łącznie choroby te są znane jako pasażowalne encefalopatie gąbczaste.,
„przyczyna CJD była nieznana przez wiele lat; wystąpiła pozornie losowo, z bardzo małą częstością. W latach pięćdziesiątych XX wieku w plemieniu Fore Papui-Nowej Gwinei stwierdzono chorobę zakaźną zwaną kuru, podobną do CJD. Przeniesienie choroby miało miejsce podczas rytualnego pogrzebu, w którym mózg zmarłego członka plemienia został usunięty z czaszki, ugotowany i zjedzony., Analiza naukowa mózgów ludzi, którzy zmarli na CJD lub kuru wykazała, że ich tkanka mózgowa miała wygląd gąbczasty, to znaczy, że były dziury, w których powinny być komórki, wskazując na encefalopatię lub zmniejszenie liczby komórek mózgowych.
D. Carleton Gajdusek, pracujący w U. S. National Institutes of Health, wykazał, że ekstrakty mózgu przygotowane od osób, które zmarły na CJD lub kuru, mogą powodować podobną chorobę po zaszczepieniu do mózgu szympansów. Eksperymenty te sugerowały obecność czynnika zakaźnego., Wniosek ten został potwierdzony przez nieumyślne przeniesienie CJD na pacjentów poddawanych różnym zabiegom medycznym, takim jak przeszczepy rogówki i terapia ludzkim hormonem wzrostu.
” Wzór dziedziczenia został uznany za autosomalny i dominujący, co oznacza, że jeśli rodzic rozwinął GSS, było 50 procent szans, że dziecko obu płci będzie również rozwijać chorobę., Każde wyjaśnienie przyczyny choroby prionowej musi zatem uwzględniać losowe, dziedziczone i przenoszone warianty choroby.
„chociaż nie ma jeszcze powszechnie akceptowanego wyjaśnienia tej zagadki, postęp jest dokonywany. Obecnie wiemy, że normalne białko komórkowe, zwane PrP (dla białkowych cząsteczek zakaźnych), które znajduje się w każdym z nas, jest centralnie zaangażowane w rozprzestrzenianie się chorób prionowych. Białko to składa się z około 250 aminokwasów.
„niektórzy badacze uważają, że priony powstają, gdy PRP wiąże się z obcym patogennym kwasem nukleinowym., Nazywa się to hipotezą virino. (Wirusy składają się z białek i kwasów nukleinowych, które są określone przez genom wirusa. Virino składa się również z białek i kwasów nukleinowych, ale składnik białkowy jest określony przez genom gospodarza, a nie Genom patogenu). Na poparcie hipotezy virino jest istnienie różnych szczepów prionów, które powodują różne wzorce choroby i rozmnażają się prawdziwie; istnienie szczepów w patogenach jest zwykle wynikiem zmian w sekwencji kwasu nukleinowego czynnika zakaźnego., Naukowcy nie znaleźli jednak kwasu nukleinowego związanego z prionem, mimo intensywnych wysiłków w wielu laboratoriach. Co więcej, priony wydają się pozostawać zakaźne nawet po wystawieniu na działanie zabiegów, które niszczą kwasy nukleinowe.
„dowody te doprowadziły do obecnie powszechnie akceptowanej teorii prionów, która stwierdza, że białko komórkowe PrP jest jedynym czynnikiem sprawczym chorób prionowych; nie ma kwasu nukleinowego. Teoria głosi, że PrP jest zwykle w stabilnym kształcie (pN), który nie powoduje choroby., Białko można jednak przerzucić na nieprawidłowy kształt (pD), który powoduje chorobę. pD jest zakaźny, ponieważ może kojarzyć się z pN i konwertować go na pD, w procesie wykładniczym-każdy pD może konwertować więcej pN na pD.
„priony mogą być przenoszone, prawdopodobnie przez jedzenie, a na pewno przez szczepienie albo bezpośrednio do mózgu, albo do skóry i tkanki mięśniowej. Wykładnicza amplifikacja prionu (przekształcenie pN w pD w organizmie) spowodowałaby wtedy chorobę., Sporadyczne, sporadyczne przypadki chorób prionowych pojawiają się w średnim lub starszym wieku, prawdopodobnie dlatego, że istnieje bardzo mała, ale realna szansa, że pN może spontanicznie przełączyć się na pD; skumulowane prawdopodobieństwo takiego przełączenia rośnie z biegiem lat. Dziedziczne przypadki CJD i GSS mogą wynikać z mutacji w genie PrP, co powoduje zmiany w sekwencji aminokwasów białka PrP. Zmiana ta zwiększyłaby prawdopodobieństwo przekształcenia pN w pD, tak że choroba prawie na pewno wystąpi.,
„Analiza fizyczna struktury PrP dostarcza bezpośrednich dowodów na istnienie dwóch różnych (normalnych i nienormalnych) kształtów. W ostatnim czasie na podstawie analizy obrazu metodą rezonansu magnetycznego wyznaczono strukturę rdzenia białka PrP. Mutacje powodujące chorobę prionową są grupowane w obrębie lub w sąsiedztwie kluczowych elementów strukturalnych białka, więc łatwo sobie wyobrazić, że mutacje destabilizują strukturę pN i powodują jej zmianę konfiguracji w pD.
„teoria prionów nie została udowodniona, ale wiele dowodów ją potwierdza., Nie wiemy jeszcze, dlaczego struktura pD prionu prowadziłaby do neurodegeneracji, ale wiemy, że białko prionowe gromadzi się w tkance mózgowej. Jedna część białka prionowego może powodować apoptozę lub zaprogramowaną śmierć komórki; być może mechanizm ten wyjaśnia wzorzec choroby.
„priony od dawna intrygują naukowców ze względu na swoje niezwykłe właściwości. Ostatnio opinia publiczna zainteresowała się nimi również z powodu epidemii BSE, bardziej dramatycznie znanej jako choroba szalonych krów., Setki tysięcy zarażonych zwierząt zostało zjedzonych przez Europejczyków, a zwłaszcza Brytyjczyków w ciągu ostatnich 10 lat. Najnowsze badania sugerują, że zakażone mięso może stanowić zagrożenie dla zdrowia ludzkiego, ale znaczenie tego zagrożenia może nie stać się oczywiste przez lata. Chociaż ogólnie uważa się, że problem Brytyjski, BSE jest prawie na pewno naturalną chorobą bydła, więc niewątpliwie występuje również w innych krajach. Normalna częstość występowania BSE jest znikoma, jednak. Amerykańskie Ministerstwo Rolnictwa twierdzi, że BSE nie zostało zidentyfikowane u żadnego amerykańskiego bydła.,