cymetydyna była prototypowym antagonistą receptora histaminowego H2, z którego później opracowano leki. Cymetydyna była zwieńczeniem projektu w Smith, Kline & French (SK&f; obecnie GlaxoSmithKline) Jamesa W. Blacka, C. Robina Ganellina i innych, mającego na celu opracowanie antagonisty receptora histaminowego, który tłumiłby wydzielanie kwasu żołądkowego.
w 1964 roku wiadomo było, że histamina stymuluje wydzielanie kwasu żołądkowego, a także, że tradycyjne leki przeciwhistaminowe nie mają wpływu na produkcję kwasu., Na podstawie tych faktów SK&f naukowcy postulowali istnienie dwóch różnych typów receptorów histaminowych. Wyznaczyli ten, który działał przez tradycyjne leki przeciwhistaminowe jako H1, a ten działał przez histaminę, aby stymulować wydzielanie kwasu żołądkowego jako H2.
zespół SK&f zastosował klasyczny proces projektowania, zaczynając od struktury histaminy. Setki zmodyfikowanych związków zostały zsyntetyzowane w celu opracowania modelu nieznanego wówczas receptora H2., Pierwszym przełomem była Na-guanylhistamina, częściowy antagonista receptora H2. Z tego ołowiu model receptora został dodatkowo udoskonalony, co ostatecznie doprowadziło do opracowania burimamidu, specyficznego konkurencyjnego antagonisty receptora H2. Burimamid jest 100 razy silniejszy niż Na-guanylhistamina, co dowodzi jego skuteczności na receptor H2.
siła działania burimamidu była nadal zbyt niska do podawania doustnego., A wysiłki na rzecz dalszej poprawy struktury, w oparciu o modyfikację struktury w żołądku dzięki stałej dysocjacji kwasu związku, doprowadziły do rozwoju metiamidu. Metiamid był skutecznym lekiem, jednak wiązał się z niedopuszczalną nefrotoksycznością i agranulocytozą. Zaproponowano, że toksyczność wynika z grupy tiomocznika, a podobne analogi guanidyny badano aż do odkrycia cymetydyny, która stała się pierwszym klinicznie skutecznym antagonistą H2.,
ranitydyna (wspólna nazwa handlowa Zantac) została opracowana przez Glaxo (obecnie również GlaxoSmithKline), w celu dorównania sukcesowi Smith, Kline& francuski z cymetydyną. Ranitydyna była również wynikiem racjonalnego procesu projektowania leku wykorzystującego do tego czasu dość udoskonalony model receptora histaminowego H2 i ilościowe relacje struktura-aktywność (QSAR)., Glaxo udoskonalił model, zastępując pierścień imidazolowy cymetydyny pierścieniem furanowym z podstawnikiem zawierającym azot i w ten sposób rozwinął ranitydynę, która okazała się mieć znacznie lepszy profil tolerancji (tj. mniej działań niepożądanych leku), trwalsze działanie i dziesięciokrotnie większą aktywność cymetydyny.
ranitydyna została wprowadzona w 1981 roku i była najlepiej sprzedającym się lekiem na receptę na świecie do 1988 roku., Antagoniści receptora H2 zostały od tego czasu w dużej mierze zostały zastąpione przez jeszcze bardziej skuteczne inhibitory pompy protonowej (PPIs), z omeprazolu staje się największym lekiem sprzedaży przez wiele lat.