anaplastyczny chłoniak wielkokomórkowy
anaplastyczny chłoniak wielkokomórkowy jest chłoniakiem dojrzałych (obwodowych) komórek T, charakteryzującym się silną ekspresją CD30 (Ki-1)113 i morfologicznie obecnością dużych, „charakterystycznych” komórek.Chłoniaki te mogą występować jako choroby ogólnoustrojowe lub jako pierwotne nowotwory skóry., Podgrupa chłoniaków układowych wykazuje ekspresję białka kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) w wyniku rearanżacji genu ALK i została oznaczona przez najnowszą klasyfikację WHO 54,56 jako ALCL, ALK dodatni. Stanowią one najczęstszy Podtyp ALCL spotykany u dzieci. Zarówno u dzieci, jak i u dorosłych, zgłaszano tylko rzadkie przypadki pierwotnej skórnej ALK + ALCL.U dzieci odnotowano również 114 115 przypadków pierwotnego chłoniaka skórnego bez ALK.,116
anaplastyczny chłoniak wielkokomórkowy został początkowo opisany jako chłoniak złożony z dużych komórek anaplastycznych z jądrami pleomorficznymi (stąd oznaczenie) i sinusoidalnym zajęciem węzłów chłonnych, które wyrażały CD30 (Ki-1).113,117 ten histologiczny Podtyp ALCL jest obecnie oznaczany jako podtyp pospolity (klasyczny). Dostępność testu immunohistochemicznego dla ekspresji ALK umożliwiła rozpoznanie chłoniaków o bardzo niejednorodnej morfologii jako ALCL., W związku z tym zaproponowano termin chłoniak ALK lub ALKoma dla tej kategorii nowotworów w celu lepszego dostosowania wariantów morfologicznych, które nie mają oczywistej morfologii anaplastycznej.118 ALCL zazwyczaj obejmuje Zatoki węzłów chłonnych i obszar międzykręgowy, z subtotalowym wymazaniem architektury węzłów chłonnych., Niezależnie od ich podtypu morfologicznego, ALK-dodatnie ALCLs składają się z mieszaniny w zmiennych proporcjach dużych anaplastycznych” cech ” komórek z jądrami nerkowymi lub w kształcie podkowy i małych atypowych komórek limfoidalnych o nieregularnych konturach jądrowych, a także komórek zapalnych, które mogą obejmować histiocyty i komórki osocza. W powszechnym (klasycznym) typie dominują komórki cech charakterystycznych, czasami tworzące spójne skupiska i arkusze, ale w typie małych komórek te komórki są rzadkie, a naciek nowotworowy składa się głównie z małych komórek limfoidalnych.,119 w lymphohistiocytic Typ, nowotworowe komórki mogą być trudne utożsamiać wśród obfitego polimorficznego zapalnego tła który zawiera histiocyty i plazmocyty; jest zazwyczaj ubogi w neutrofils i eozynophils; i czasami pokazuje kojarzącego fibroblastic proliferacja, naczyniowy proliferacja i zwłóknienie.Czasami włókniak może spowodować częściową guzkowość guza. W obrębie tego nacieku, immunohistochemiczne barwienie CD30 lub ALK podświetli duże komórki nowotworowe, które zazwyczaj skupiają się wokół naczyń krwionośnych., W typie monomorficznym trudno jest znaleźć komórki znamienne, przy czym guz składa się głównie z monotonnej, silnie mitotycznej populacji dużych komórek immunoblastycznych. Ten ostatni wariant może być związany z pojawieniem się” gwiaździstego nieba ” z powodu częstych makrofagów tingible-body. Rzadko ALCL może objawiać się znacznym (białaczkowym) zajęciem krwi obwodowej (w momencie rozpoznania lub nawrotu).,121-125 w takich przypadkach komórki chłoniaka widoczne na rozmazie krwi obwodowej zawierają mieszaninę w zmiennych proporcjach małych komórek limfoidalnych z zaznaczoną nieregularnością błony jądrowej („cerebriform”) i dużych komórek immunoblastycznych z głęboko bazofilową i czasami wakuolizowaną cytoplazmą i grubo sklejoną chromatyną jądrową. W większości przypadków przeważają małe komórki, bardzo podobne do składu komórkowego odmiany małych komórek., W szczególności w takich przypadkach znaczna część leukocytozy krwi obwodowej składa się zwykle z granulocytów, które mogą wykazywać wyraźne przesunięcie w lewo i zmiany toksyczne. Te wyniki, w połączeniu z obrazem klinicznym gorączki, złego samopoczucia i niewydolności oddechowej, mogą odwrócić uwagę od atypowej populacji limfoidalnej. W typie sarkomatoidalnym, 126 komórki nowotworowe są rzadkie i obecne w zrębie obrzękowym, który zawiera atypowe proliferujące fibroblasty., W tych przypadkach komórki nowotworowe mogą mieć klasyczną morfologię lub wygląd komórek wrzecionowatych i mogą gromadzić się wokół naczyń krwionośnych. Do rzadkich podtypów histologicznych ALCL należą: giant cell rich, 117 signet ring cell, 127 neutrofil-rich, 128-130 i eosinophil rich.Te trzy ostatnie odnotowano jedynie w ALK-ujemnym ALCL.
w przypadku barwienia immunohistochemicznego komórki ALCL są charakterystycznie dodatnie dla CD30 i ALK (w przypadkach ALK-dodatnich) i zwykle dodatnie dla CD45 (wspólnego antygenu leukocytów)., W odmianie małokomórkowej (w tym w postaci białaczkowej) małe komórki mogą być ujemne CD30 i zwykle wykazują znacznie niższy poziom ekspresji ALK niż duże „komórki hallmark” również manifestują się w obrębie tych samych nowotworów. Większość ALK-dodatnich ALCLs są również epithelial membrane antigen (EMA) dodatni (i cytokeratyny ujemny).132 Many tumors express CD43., Chociaż większość z tych nowotworów są linii T, gdy badane na poziomie molekularnym, wiele z nich nie wyrazić kilka pan antygeny T-komórkowe wykrywalne przez immunohistochemistry, stąd pozorny ” null-cell fenotyp.”Ponad 50% tych chłoniaków nie wykazuje ekspresji CD3, CD5, CD7 i CD45RO.133 większość ALCL wyraża CD2 i CD4, ale tylko wyjątkowo CD8 jest dodatnia. Ponadto, niezależnie od ekspresji CD4/CD8, komórki nowotworowe są bardzo często dodatnie dla cytotoksycznych antygenów limfocytów T (np. TIA-1, perforin, granzyme B)., Rzadkie ALCLs również wyrażają CD56, który został zaproponowany jako czynnik złego rokowania. Analiza cytometryczna przepływu zwykle wykazuje podobny immunofenotyp. Ponadto, 40% do 50% badanych przypadków stwierdzono ekspresję antygenów typowo związanych z różnicowaniem mieloidalnym, takich jak CD11b, CD13, CD15 i CD33.134-136
wszystkie ALK-dodatnie ALCLs wykazują nieprawidłową ekspresję ALK, kinazy tyrozynowej związanej z błoną, która nie jest wyrażana przez żadne normalne elementy limfoidalne. W normalnych tkankach ekspresję ALK można znaleźć tylko w mózgu w rozproszonych neuronach.,Zaburzona ekspresja ALK widoczna w ALCL jest wynikiem różnych translokacji chromosomowych, które zestawiają locus ALK (chromosom 2p23) z innymi genami partnerskimi, co z kolei prowadzi do aktywacji i determinuje subkomórkową lokalizację ALK (jak wynika z immunohistochemii). Najczęstszym manifestem translokacji w aż 75% ALCL jest t (2;5) (p23;q35).138-142 wynikiem tej translokacji jest białko fuzyjne (p80), które zawiera część białka ALK z powiązaną aktywnością kinazy tyrozynowej i domenę oligomeryzacji nukleofosminy (NPM) kodowaną w 5q35.,137,143,144 normalne cząsteczki npm dimeryzują i przemieszczają się między cytoplazmą a jądrem (nukleolusem). Dlatego w większości przypadków ALCL zawierających fuzję NPM-ALK ekspresję ALK można wykryć immunohistochemicznie w jądrze i cytoplazmie. Kilka innych translokacji zostało opisanych w ALK-dodatnim ALCL (częstotliwość, 2% -5%)., Należą do nich: t (1; 2) (q21; p23) (Gen partnera fuzyjnego tropomiozyny 3), 141,145 t(2;3) (P23;q21) (Gen partnera fuzyjnego tropomiozyny połączonego z kinazą), t(2;22) (P23;q11) (Gen ciężkiego łańcucha clathrin partnera fuzyjnego), 146 i inv(2) (P23;q35) (Gen partnera fuzyjnego Pur H).We wszystkich tych przypadkach partnerami fuzyjnymi ALK są białka dimeryzujące (aspekt, który wydaje się być niezbędny do aktywacji funkcji kinazy ALK), ale zazwyczaj lokalizują się w cytoplazmie. Dlatego w ALCL zawierającym te translokacje ekspresję ALK można wykryć tylko w cytoplazmie., Obecność npm-ALK może badać dla diagnostycznych purposes używać PCR, odwrotnej transkryptazy polymerase chain reaction (RT-PCR) lub fluorescenci in situ hybrydyzation (FISH). Aberrant ALK ekspresja wydaje się odgrywać zasadniczą rolę w guzowatości w ALCL.148 149 inhibitorów ALK są obecnie badane jako potencjalne środki terapeutyczne dla tego typu chłoniaka.
liczne badania odkryły szlaki sygnałowe, które są ważne w biologii ALK-dodatniego ALCL, zwłaszcza w guzach, które zawierają produkt syntezy npm-ALK., Szlaki te wydają się być ważne w npm-ALK–induced tumorigenesis i są atrakcyjnymi celami terapeutycznymi. Należą do nich Janus kinase/signal transducer i aktywator transkrypcji (jak / STAT) (w szczególności członkowie rodziny jak3 i STAT3)oraz pi3kinase / Akt. W badaniach przeprowadzonych na liniach komórek chłoniaka wykazano, że hamowanie tych szlaków indukuje apoptozę i hamuje wzrost komórek nowotworowych. Hamowanie kinazy Src pp60src i farmakologiczna blokada Hsp90 również wykazano, że indukują apoptozę komórek chłoniaka in vitro.150