klinische farmacologie
werkingsmechanisme
voorafgaand aan rotavirusvaccinatieprogramma ‘ s infecteerde rotavirus bijna alle kinderen op de leeftijd van 5 jaar. Ernstige, uitdrogende rotavirus gastro-enteritis komt voornamelijk voor bij kinderen in de leeftijd van 3 tot 35 maanden.6 bij kinderen tot 3 jaar leidt ongeveer 16% van de gevallen vóór de leeftijd van 6 maanden tot ziekenhuisopname.,
het exacte immunologische mechanisme waarmee ROTARIX beschermt tegen rotavirus gastro-enteritis is niet bekend .ROTARIX bevat een levend, verzwakt humaan rotavirus dat zich vermenigvuldigt in de dunne darm en immuniteit induceert.
farmacodynamiek
immunogeniciteit
Er is geen verband vastgesteld tussen antilichaamrespons op rotavirusvaccinatie en bescherming tegen rotavirus gastro-enteritis. Seroconversie werd gedefinieerd als het optreden van anti-rotavirus IgA-antilichamen (Concentratie ≥ 20 E/mL) na vaccinatie in het serum van infanten die eerder negatief waren voor rotavirus., In 2 veiligheids-en werkzaamheidsstudies,één tot twee maanden na een reeks van 2 doses, werd 86,5% van de 787 ontvangers van ROTARIX seroconverted vergeleken met 6,7% van de 420 patiënten met placebo en 76,8% van de 393 ontvangers van ROTARIXseroconverted vergeleken met respectievelijk 9,7% van de 341 patiënten met placebo.
uitscheiding en overdracht
een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd uitgevoerd in de Dominicaanse Republiek bij tweelingen binnen hetzelfde huis om te beoordelen of overdracht van het vaccinvirus plaatsvindt van een gevaccineerde zuigeling op een niet-gevaccineerde zuigeling., Honderd paren gezonde Tweelingen van 6 tot 14 weken oud (zwangerschapsduur ≥ 32 weken) werden gerandomiseerd met één tweeling die ROTARIX kreeg (N = 100) en de andere tweeling die placebo kreeg (n =100). Twintig proefpersonen in elke arm werden uitgesloten om redenen zoals het hebben van rotavirus antilichaam bij baseline. Ontlasting monsters werden verzameld op de dag van of 1 dag vóór elke dosis, en 3 keer per week gedurende 6 opeenvolgende weken na elke dosis ROTARIX of placebo. Transmissie werd gedefinieerd als de aanwezigheid van devaccinevirusstam in elk ontlastingsmonster van een tweeling die placebo kregen.,
overgedragen vaccinvirus werd geïdentificeerd bij 15 van de 80 patiënten die placebo kregen (18,8%). De mediane duur van de uitscheiding van het otavirus was 10 dagen bij tweelingen die ROTARIX kregen, vergeleken met 4 dagen bij tweelingen die placebo kregen bij wie het vaccinvirus werd toegediend. transmitted.In bij de 15 tweelingen die placebo kregen, werden geen gastro-intestinale symptomen waargenomen die gerelateerd waren aan het overgedragen vaccinvirus.,
klinische Studies
werkzaamheidsstudies
de gegevens die de werkzaamheid van ROTARIX bij het voorkomen van gastro-enteritis door het rotavirus aantonen, zijn afkomstig van 24.163 zuigelingen, gerandomiseerd in twoplacebo-gecontroleerde studies, uitgevoerd in 17 landen in Europa en Latijns-Amerika. In deze studies werd oraal poliovaccin (OPV) niet gelijktijdig toegediend;andere routinematige kindervaccins konden echter gelijktijdig worden toegediend. In beide studies was borstvoeding toegestaan.
een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek werd geleid in 6 Europese landen., In totaal werden 3.994 zuigelingen geïncludeerd om ROTARIX (n = 2.646) of placebo (n = 1.348) te ontvangen. Vaccin of placebo werd aan gezonde zuigelingen gegeven als een reeks van 2 doses waarbij de eerste dosis werd toegediend vanaf de leeftijd van 6 tot en met 14 weken, gevolgd door een extra dosis die ten minste 4 weken na de eerste dosis werd toegediend. De serie met 2 doses werd voltooid op de leeftijd van 24 weken. Voor beide vaccinatiegroepen was 98,3% van de zuigelingen blank en 53%man.,
de klinische gevalsdefinitie van rotavirus gastro-enteritiswas een episode van diarree (passage van 3 of meer losse of waterige ontlasting per dag), met of zonder braken, waarbij rotavirus werd geïdentificeerd in een stoolsample. Ernst van gastro-enteritis werd bepaald door een klinisch scoringsysteem, de Vesikari schaal, het beoordelen van de duur en intensiteit van diarree en braken, de intensiteit van koorts, het gebruik van rehydratietherapie of hospitalisatie voor elke episode. Scores variëren van 0 tot 20, waar hogere scores wijzen op een grotere ernst., Een episode van gastro-enteritis met een score van11 of hoger werd als ernstig beschouwd.
het primaire werkzaamheidseindpunt was de preventie van elke graad van ernst van gastro-enteritis veroorzaakt door het rotavirus veroorzaakt door het natuurlijk voorkomende rotavirus vanaf 2 weken na de tweede dosis tot en met één rotavirus-seizoen(volgens protocol, ATP). Andere werkzaamheidsevaluaties omvatten preventie van ernstige rotavirus gastro-enteritis, zoals gedefinieerd door de Vesikari-schaal, en reducties in ziekenhuisopnamen als gevolg van rotavirus gastro-enteritis en alle causegastroenteritis, ongeacht de veronderstelde etiologie., Er werden ook Analyses uitgevoerd om de werkzaamheid van ROTARIX tegen rotavirus gastro-enteritis te evalueren bij patiënten die ten minste één vaccinatie kregen (totaal gevaccineerde cohort, TVC).,lspan=”2″>Total Vaccinated Cohortb
N = 2,572
N = 1,302
N = 2,646
N = 1,348
Een ATP-analyse omvat alle zuigelingen in het werkzaamheidscohort die volgens randomisatie twee doses vaccin ontvingen.
b TVC-analyse omvat alle zuigelingen in de werkzaamheidscohort die ten minste één dosis vaccin of placebo kregen.ernstige gastro-enteritis gedefinieerd als ≥ 11 op de Vesikari schaal.
statistisch significant vs. placebo (P < 0,001).
een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd in 11 landen in Latijns-Amerika en Finland., In totaal kregen 63.225 zuigelingen ROTARIX (n = 31.673) of placebo (n = 31.552). Een efficacysubset van deze zuigelingen, bestaande uit 20.169 zuigelingen uit Latijns-Amerika, kreeg ROTARIX (n = 10.159) of placebo (n = 10.010). Vaccin of placebo werd aan gezonde zuigelingen gegeven als een reeks van 2 doses waarbij de eerste dosis oraalgesproken werd toegediend vanaf de leeftijd van 6 tot en met 13 weken, gevolgd door ten minste 4 weken na de eerste dosis één extra dosis. De serie met 2 doses werd voltooid op de leeftijd van 24 weken., Voor beide vaccinatiegroepen was de raciale verdeling van de subgroep “werkzaamheid” als volgt: Spaans 85,8%, blank 7,9%, zwart 1,1% en andere 5,2%; 51% was Mannelijk.
De klinische casus definitie van ernstige rotavirusgastroenteritis was een episode van diarree (passage van 3 of meer losse orwatery ontlasting binnen een dag), met of zonder braken, waar rotavirus wasidentified in een ontlasting monster, waarvoor ziekenhuisopname en/of rehydrationtherapy gelijk de World Health Organization (WHO) – plan B (mondelinge rehydrationtherapy) of plan C (intraveneuze rehydratatie therapie) in een medische faciliteit.,
het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was de preventie van ernstige gastro-enteritis veroorzaakt door het natuurlijk voorkomende rotavirus vanaf 2 weken na de tweede dosis tot en met één jaar (ATP). Er werden Analyses uitgevoerd om de werkzaamheid van ROTARIX tegen ernstige rotavirus gastro-enteritis te evalueren bij infantsdie ten minste één vaccinatie (TVC) ontvingen. Vermindering van hospitalisaties dueto rotavirus gastro-enteritis werd ook geëvalueerd (ATP).,”>Infants in Cohort
N = 9,009
N = 8,858
N = 10,159
N = 10,010
a ATP analysis includes all infants in the efficacy cohort whoreceived two doses of vaccine according to randomization.,
bTVC-analyse omvat alle zuigelingen in de werkzaamheidscohort die ten minste één dosis vaccin of placebo kregen.
C statistisch significant vs. placebo (P < 0,001).
werkzaamheid gedurende twee Rotavirusseizoenen
De werkzaamheid van Rotarix die aanhoudt gedurende twee rotavirusseasons werd in twee studies geëvalueerd.
in de Europese studie was de werkzaamheid van ROTARIX tegen elke graad van ernst van rotavirus gastro-enteritis door twee rotavirusseason 78,9% (95% BI: 72,7; 83,8)., De werkzaamheid bij het voorkomen van gevallen van gastro-enteritis door rotavirus in enige graad die alleen optraden tijdens het tweede seizoen na vaccinatie was 71,9% (95% BI: 61,2; 79,8). De werkzaamheid van Rotarix tegen ernstige gastro-enteritis door het rotavirus gedurende twee rotavirusseizoenen was90, 4% (95% BI: 85,1; 94,1). De werkzaamheid bij de preventie van ernstige gevallen van rotavirusgastroenteritis die alleen optraden tijdens het tweede seizoen na vaccinatie was 85,6% (95% BI: 75,8; 91,9).
De werkzaamheid van ROTARIX bij het verminderen van hospitalisaties voorrotavirus gastro-enteritis gedurende twee rotavirusseizoenen was 96,0% (95% BI:83,8; 99,5).,
in de Latijns-Amerikaanse studie was de werkzaamheid van Rotarix tegen ernstige rotavirus gastro-enteritis gedurende twee jaar 80,5% (95% BI:71,3; 87,1). De werkzaamheid bij het voorkomen van ernstige gevallen van gastro-enteritis door het rotavirus die alleen optraden tijdens het tweede jaar na vaccinatie was 79,0% (95% BI: 66,4; 87,4). De werkzaamheid van ROTARIX in het verminderen van ziekenhuisopnames voor rotavirus gastro-enteritis gedurende twee jaar was 83,0% (95% BI: 73,1; 89,7).
De werkzaamheid van ROTARIX na de tweede seizoensinenting werd niet geëvalueerd.,
werkzaamheid tegen specifieke Rotavirustypen
Tabel 6: Type-specifieke werkzaamheid van ROTARIX tegen een graad van ernst en ernstige rotavirus gastro-enteritis (volgens Protocol)
5. Tate je, Simonsen L, Viboud C, et al. Trends in intussusception hospitalizations among Us infants, 1993-2004: implicaties voor het bewaken van de veiligheid van het nieuwe rotavirus vaccinatieprogramma. Kindergeneeskunde 2008; 121: e1125-e1132.
6. Centres for Disease Control and Prevention. Preventie van rotavirus gastro-enteritis bij zuigelingen en kinderen., Aanbevelingen van het Raadgevend Comité voor Immunisatiepraktijken (ACIP). MMWR 2006; 55(nr.RR-12): 1-13.
7. Parashar UD, Holman RC, Clarke MJ, et al. Ziekenhuisopnames geassocieerd met rotavirus diarree in de Verenigde Staten, 1993 door 1995: surveillance gebaseerd op de nieuwe ICD-9-CM rotavirus-specifieke diagnostische code. J Infect Dis 1998; 177: 13-17.
8. Ruuska T, Vesikari T. Rotavirus ziekte bij Finse kinderen: gebruik van numerieke scores voor de ernst van diarree episodes. Scand J Infect Dis 1990; 22: 259-267.