discussie
medullaire schildklierkanker is een zeldzame agressieve vorm van schildklierneoplasie. Significante voorspellers voor MTC zijn leeftijd, geslacht, klinische presentatie, TNM-Stadium, verre metastasen en mate van thyroidectomie. Primaire en onafhankelijke prognostische factoren zijn leeftijd en ziekte stadium op het moment van de diagnose. De recente Mt. Sinai-onderzoek toonde 5-, 10 – en 20-jaars overall survival rates als 97, 88 en 84%, respectievelijk., De ziektevrije overlevingskansen waren respectievelijk 97, 74 en 29% na 5, 10 en 20 jaar (20).
MTC is een heterogene ziekte in termen van biologisch gedrag met een variabel en onvoorspelbaar gedrag. Het klinische verloop van MTC varieert van een uiterst indolente tumor die jaren onveranderd kan gaan tot een agressieve variant die met een hoog sterftecijfer wordt geassocieerd. MTC komt voor als een sporadische gebeurtenis of secundair aan een germline mutatie met een autosomaal dominant patroon van overerving., In tegenstelling tot de meeste andere vaste tumoren, kan de aanwezigheid van microscopische resterende ziekte binnen de schildklier, lokale regionale lymfeklieren, of verre organen worden gedetecteerd door verhoogde serumspiegels van calcitonine of CEA. MTC metastaseert vaak naar regionale lymfeklieren, meestal duidelijk op het moment van de diagnose. De frequentie van nodale metastase is gemeld om meer dan 50% bij patiënten met palpabele vastgestelde primaire tumoren., De verspreiding van metastasen komt het meest voor in het centrale compartiment (niveau VI), gevolgd door de ipsilaterale halsader keten van knooppunten (niveaus II–V) en de contralaterale cervicale knooppunten. Het kan ook worden opgemerkt in de bovenste en voorste mediastinum. Hematogene verspreiding naar de longen, lever, botten, hersenen en zachte weefsels kan optreden. Het fijne militaire patroon van deze metastasen maakt conventionele beeldvorming een uitdaging. Laparoscopie kan nuttig zijn bij de identificatie van kleine gemetastaseerde afzettingen in de lever van patiënten met verhoogde calcitoninespiegels (21)., Patiënten met MTC, zonder lymfeknoopmetastasen, behandeld in de vroege stadia van de ziekte, hebben dus een laag risico op herhaling. In tegenstelling, patiënten met nodale ziekte bij presentatie hebben een hoog risico op het ontwikkelen van terugkerende of persisterende ziekte. De Follow-up wordt geadviseerd om 2-3 maanden postoperatief te beginnen met de baseline calcitonine-en CEA-spiegels en vervolgens jaarlijks. Echografie van de nek had geen bewezen voordeel. Schildklierhormoon vervanging is vereist. Patiënten met erfelijke MTC lopen het risico feochromocytoom en hyperparathyreoïdie te ontwikkelen (22,27).,
de chirurgische behandeling van MTC wordt bepaald door een aantal factoren. Het klinische verloop van MTC is gewoonlijk agressiever dan dat van niet-medullaire gedifferentieerde schildklierkanker, met hoge percentages van recidief en mortaliteit, vooral bij jonge patiënten. Bovendien zijn de metastasen van de knoop aanwezig bij meer dan 70% van de patiënten met voelbare ziekte. Bestraling en conventionele chemotherapeutische regimes hebben geen verbetering van de overleving op lange termijn voor patiënten met MTC laten zien. Zo is de optimale behandeling chirurgisch Beheer., Het risico op complicaties neemt toe in gevallen van herhaling, die chirurgische behandeling vereisen, en het doel is om een volledige resectie uit te voeren bij de eerste procedure. Aangezien de tumor multifocaal en bilateraal is bij de meerderheid van de patiënten met erfelijke MTC en bij 20% van de patiënten met het sporadische type, blijft de behandeling van keuze en de veiligste optie totale thyroïdectomie. Preoperatieve meting van catecholamines in de urine is verplicht om feochromocytoom uit te sluiten (23). Wanneer overmatige catecholaminesecretie wordt vastgesteld, dient bijnierchirurgie vooraf te worden uitgevoerd (24)., In de literatuur wordt Totale thyroïdectomie en paratracheale dissectie voorgesteld voor patiënten met MTC.
Lymfkliermetastasen bij patiënten met MTC kunnen het eerste klinische teken zijn. Ongeveer 20% van de patiënten heeft bij de diagnose metastasen op afstand (25). Naarmate het tumorstadium toeneemt, treedt een hogere incidentie van metastase op in de contralaterale centrale nek, ipsilaterale laterale nek en contralaterale laterale nek compartimenten. Het is uiterst ongewoon voor metastatische verspreiding voor te komen aan de laterale knooppunten zonder eerst met betrekking tot de ipsilaterale centrale knooppunten., Chirurgische excisie is de enige effectieve therapie voor deze metastasen (26).
chirurgie was de enige over het algemeen effectieve therapie voor MTC. In tegenstelling tot papillaire schildklierkanker, zijn er slechts beperkte opties voor patiënten met gedissemineerde ziekte, en er zijn geen geaccepteerde adjuvante therapieën beschikbaar. Radioactief jodium maakt deel uit van de standaardbehandeling voor papillaire schildklierkanker, maar aangezien C-cellen niet van Schildklier folliculaire oorsprong zijn, wordt radioactief jodium niet geabsorbeerd door C-cellen., Externe stralingstherapie veroorzaakt uitgebreide littekenvorming en fibrose in de nek, waardoor chirurgische ingrepen worden beperkt. Radiotherapie kan echter worden toegepast om palliatieve redenen, zowel voor lokale ziekte en metastasen aan de botten. Patiënten met gemetastaseerde ziekte kunnen lijden aan ernstige symptomen veroorzaakt door een teveel aan calcitonine en kunnen baat hebben bij medische behandeling met somatostatine-analogen. Deze patiënten kunnen ook baat hebben bij cytoreductieve chirurgie van niet-reseceerbare ziekte.
conventionele chemotherapie heeft een beperkte werkzaamheid bij patiënten met MTC., Complete responsen komen zelden voor en partiële responsen zijn waargenomen bij minder dan een derde van de patiënten. Het bijwerkingsprofiel van chemotherapie is vaak negatief, waardoor dit voor veel patiënten een onaantrekkelijke optie is. Monotherapie met doxorubicine, dacarbazine, capecitabine en 5-fluorouracil is gemeld met partiële responspercentages tot 24-29%. Meer nieuwe chemotherapeutische agenten, zoals irinotecan, een topoisomerase I inhibitor en 17-AAG, een heat-shock protein 90 (Hsp90) inhibitor, worden momenteel geëvalueerd in Fase II klinische proeven (28)., Verschillende benaderingen gericht op de ontwikkeling van systemische moleculaire therapieën, waarvoor specifiek door MTC-cellen uitgedrukte targets nodig zijn, zijn momenteel aan de gang (29). De uitdaging voor onderzoekers is het analyseren van de mate waarin Ret effectief wordt geremd en het correleren van de resultaten met surrogaatmarkers en outcome data. Imitanib mesylate (Gleevec®; Novartis Pharmaceuticals Corp., East Hanover, NJ, USA) is een bekende tyrosinekinaseremmer die al klinisch wordt gebruikt tegen chronische myelogene leukemie en gastro-intestinale stromale tumoren, die zich richten op specifieke tyrosinekinasen., Studies waarbij dit geneesmiddel in vitro is uitgevoerd, hebben dosisafhankelijke remming van MTC-cellen en remming van fosforylering van het RET-eiwit aangetoond. Hsp90 is een ander chemotherapeutisch doel dat in MTC is getest. In zijn normale rol, doet Hsp90 dienst als één van een aantal moleculaire chaperones, die normale celproliferatie en activiteit vergemakkelijken door aan specifieke signaaltransductieproteã nen met inbegrip van de RET tyrosinekinasereceptor te binden. Tumorcellen overexpressie actieve Hsp90, wat leidt tot ongereguleerde celactiviteit en proliferatie., De Drugs die componenten van nieuwe wegen voor ret-negatieve tumors richten zijn momenteel in proef, met inbegrip van angiogeneseinhibitors, proteasome inhibitors, en cytotoxic chemotherapie in combinatie met tyrosinekinaseinhibitors of angiogeneseinhibitors richten. De potentiële therapeutische doelstellingen omvatten de manipulatie van diverse cellulaire signalerende wegen, zoals PI3K-Akt, MAPK en inkeping-1 – harige versterker van gespleten (HES)-1-achaete-scute complex-als (ASCL)-1 signalerende weg, en de weg glycogeensynthase kinase-3 (GSK-3) (30).,
concluderend is MTC verantwoordelijk voor 5-10% van alle schildklierkanker. De meerderheid van de gevallen zijn sporadisch, maar 20% van de gevallen zijn het resultaat van een germline mutatie in het RET proto-oncogeen. De behandeling van medullaire schildklierkanker is voornamelijk chirurgische excisie, bestaande uit een totale thyroidectomie en lymfeklierontleding. De omvang en timing van chirurgische excisie zijn cruciaal. Systemische therapeutische opties zijn beperkt voor MTC. Nochtans, tonen diverse therapeutische doelstellingen belofte voor de toekomstige ontwikkeling van nieuwe therapieën.